MANUAL GRADE

Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation

Versión en Español 2017

EXTRACTO

El Manual GRADE describe el proceso de calificación de la calidad de la mejor evidencia disponible y la elaboración de recomendaciones de atención en salud, a partir de la metodología propuesta por el Grupo de Trabajo GRADE, de su sigla en inglés -Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation- (www.gradeworkinggroup.org).

Primera edición en español: marzo de 2017

Autores:

Holger Schünemann, McMaster University, Hamilton, Canada

Jan Brożek, McMaster University, Hamilton, Canada

Gordon Guyatt, McMaster University, Hamilton, Canada

Andrew Oxman, Norwegian Knowledge Centre for the Health Services, Oslo, Norway

Traducción al español

Paola Andrea Orrego. MD.

María Ximena Rojas Reyes. RN. MSc. PhD.

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE EPIDEMIOLOGIA Y BIOESTADISTICA

Bogotá D.C., Colombia

-Javeriana GRADE Center-

Editores de la version en español

María Ximena Rojas, Departamento de Epidemiología Clinica, Pontficia Universidad Javeriana, Bogotá Colombia

María Teresa Ochoa, Departamento de Epidemiología Clinica, Pontficia Universidad Javeriana, Bogotá Colombia

Fecha de traduccion: octubre de 2016

Traducción de la edición original en Ingles del manual en línea “Handbook for grading the quality of evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach” actualizado en octubre 2013, disponible en: http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html

Revisión de la versión española:

Laura Charry. MD.MSc.

Pablo Alonso Coello MD. PhD.

Ignacio Neumann MD. PhD.

Agradecimientos

Los autores agradecen las contribuciones de Roman Jaeschke, Robin Harbour y Elie Akl a las versiones iniciales del manual.

La versión en español ha sido posible gracias al aporte de:

Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá. Facultad de Medicina. Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística. Javeriana GRADE center.

COLCIENCIAS. Gobierno de Colombia. Convocatoria RC 706-2014Contrato del proyecto 120365740898

¿Cómo citar este manual?

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A. (2013). Manual GRADE para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación (1ª Ed. en español). P.A Orrego & M.X. Rojas (Trans.) Mar 2017. Publicación Original: http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html

Cuando se hace referencia a un capítulo en específico o sección se debe hacer mención del título o el número de sección y no por el número de la página. Por ejemplo: Autores del capítulo; nombre del Capítulo; en Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A. Manual GRADE para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación. (1ª Ed. Español). P. A Orrego & M.X. Rojas (Trans.)Mar 2017.

¿Cómo citar el software?

GRADEpro GDT: GRADEpro Guideline Development Tool [Software]. McMaster University, 2015 (developed by Evidence Prime, Inc.). Available from gradepro.org.

Introducción al Manual GRADE

El Manual GRADE describe el proceso de calificación de la calidad de la evidencia disponible y la elaboración de recomendaciones de atención en salud, a partir de la metodología propuesta por el Grupo de Trabajo GRADE (de su sigla en inglés Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) (www.gradeworkinggroup.org).

El propósito de éste manual es brindar una guía para quienes son responsables de utilizar la aproximación GRADE para la elaboración de resúmenes de evidencia y recomendaciones calificadas.

Los usuarios de este manual son los autores de revisiones sistemáticas y de evaluaciones de tecnologías en salud (ETS), panelistas y metodólogos que contribuyen a la elaboración de las guías. Aúnque muchos de los ejemplos que se presentan para ilustrar conceptos son ejemplos clínicos, también se intentó incluir un rango más amplio de ejemplos que incluyen salud pública y políticas públicas. Por último, hay secciones específicas que hacen referencia a cómo deben ser interpretadas las recomendaciones por parte de los usuarios de las mismas.

Cómo utilizar el Manual GRADE

El manual está dividido en capítulos que corresponden a los pasos para aplicar la aproximación GRADE. El capítulo Descripción general de la aproximación GRADE ofrece una breve descripción de los procesos de desarrollo de una guía y en qué lugar tiene cabida la aproximación GRADE. Los capítulos Planteamiento de la pregunta del cuidado de salud y Selección y calificación de la importancia de los desenlaces proporcionan una guía acerca de cómo formular las preguntas para las revisiones sistemáticas y las guías, y cómo calificar la importancia de los desenlaces en las preguntas incluidas en las guías. El capítulo Evidencia explica cómo realizar los resúmenes de la evidencia a partir del software GRADEpro-GDT.

GRADE reconoce que los términos o las expresiones alternativas a los que GRADE define como calidad de la evidencia por lo general son apropiados. Por lo tanto, nosotros interpretamos y utilizamos de forma intercambiable las frases calidad de la evidencia, fuerza de la evidencia, certeza en la evidencia y confianza en el estimativo. Cuando GRADE se refiere a la confianza en el estimado se refiere a qué tanta confianza se puede tener en que el estimativo del efecto es adecuado para soportar una recomendación (en el contexto de la elaboración de una guía), o que el efecto estimado es cercano al efecto verdadero (en el contexto del resumen de la evidencia); es así que cuando GRADE utiliza la frase “confianza en el estimativo” no hace referencia a los intervalos de confianza estadísticos, aún cuando la amplitud de dichos intervalos hacen parte de las consideraciones para juzgar el criterio GRADE de imprecisión.

El capítulo Evidencia provee instrucciones para calificar la evidencia y expone los cinco factores descritos por la aproximación GRADE que pueden disminuir la calidad de la evidencia y los tres factores que pueden incrementar la calidad de la misma. El capítulo De la evidencia a las recomendaciones se encarga de la transición desde la evidencia hasta la recomendación en las guías, y a su vez de clasificar las recomendaciones en fuertes o débiles de acuerdo a los criterios trazados por GRADE. El capítulo Diagnóstico explica cómo usar GRADE específicamente para preguntas acerca de pruebas y estrategias diagnósticas. Y finalmente el capítulo Criterios para determinar si la aproximación GRADE se utilizó proporciona los criterios sugeridos que debe cumplir el texto que acompaña una recomendación, para certificar que se usó la aproximación GRADE.

A lo largo del manual ciertos términos y conceptos tienen hipervínculos para acceder a las definiciones y a las secciones específicas de dichos conceptos. El glosario de términos y conceptos se encuentra bajo el título conceptos. Cuando resulta aplicable, el manual resalta la información que es específica para los desarrolladores de guías o autores de revisiones sistemáticas, así como notas importantes de temas específicos. Los encargados de las ETS, pueden decidir cuál enfoque les resulta más apropiado en el desarrollo de sus objetivos. Adicionalmente, se exponen ejemplos que demuestran la aplicabilidad de los conceptos de cada tema. Dichos ejemplos se citan en caso de que los lectores deseen aprender más acerca de ellos y de sus fuentes.

Actualización del manual

El Manual se actualiza periódicamente para reflejar los avances en la aproximación GRADE y con base en la retroalimentación de los usuarios. Incluye información de los documentos publicados acerca de la aproximación GRADE y los vínculos para los recursos se encuentran bajo el título Recursos.

Invitamos a los usuarios del Manual a proveer retroalimentación y correcciones al mismo dirigidas a los editores del manual por correo electrónico.

Software de la aproximación GRADE: GRADEpro-GDT (GuidelineDevelopmentTool)

Este manual está destinado a acompañar el software de la estrategia: GRADE profiler (GRADEpro) para facilitar el desarrollo de los resúmenes de la evidencia y las recomendaciones en salud usando la aproximación GRADE, a su vez integrados en la herramienta GDT (por su sigla en inglés Guideline Development Tool) versión en español. Remítase a www.guidelinedevelopment.org para más información.

Reproducción y traducción

El permiso para reproducir y traducir el Manual GRADE para la calificación de la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones debe obtenerse de los editores. La traducción de este manual al español fue aprobada por los autores.

Agradecimientos

Queremos agradecer particularmente las contribuciones de Román Jaeschke, Robin Harbour y Elie Akl a las versiones iniciales del manual.

CAPÍTULO 1. Descripción general de la aproximación GRADE

La aproximación GRADE es un sistema para calificar la calidad del cuerpo de la evidencia en revisiones sistemáticas y otras síntesis de evidencia, como evaluaciones de tecnologías en salud y en guías, y formular recomendaciones en salud. La aproximación GRADE ofrece un proceso transparente y estructurado para desarrollar y presentar los resúmenes de la evidencia, y para llevar a cabo los pasos que implica la formulación de las recomendaciones. Se puede utilizar para desarrollar guías de práctica clínica (GPC) y otras recomendaciones del área de la salud (p.ej. Salud pública, sistemas y políticas públicas y decisiones de cobertura en salud).

La figura 1.1 muestra los pasos y la participación en un proceso de desarrollo de una guía. (Schünemann 2013).  

Figura 1.1. Pasos en el proceso de desarrollo de una guía

Fuente: (Schünemann 2013).

Los pasos y los procesos se interrelacionan y no necesariamente son secuenciales. El panel de la guía y los grupos de apoyo (p.ej. Metodólogos, economistas de la salud, equipo de revisiones sistemáticas, grupo de soporte administrativo) trabajan de forma colaborativa, nutridos e informados a partir de la participación de los pacientes y los grupos de interés. Ellos usualmente informan a un comité de supervisión o una junta que supervisa los procesos. Por ejemplo, mientras se decide cómo involucrar a las partes interesadas tempranamente para seleccionar y establecer los temas prioritarios, el grupo desarrollador de la guía debe a su vez considerar cómo desarrollar relaciones formales con las partes interesadas para permitir la difusión efectiva de la guía y su implementación. Adicionalmente, el proceso completo de desarrollo de las guías abarca consideraciones para la organización, planeación y entrenamiento. Otros pasos como el de documentar la metodología empleada y las decisiones tomadas, y considerar el conflicto de interés de los participantes en cada recomendación, ocurren a lo largo de todo el proceso.

El sistema está diseñado para revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica que evalúan estrategias o intervenciones de manejo alternativas, que pueden incluir la no intervención o los mejores estándares de manejo disponibles y a su vez múltiples comparaciones. GRADE ha considerado un amplio rango de preguntas clínicas, incluyendo diagnóstico, tamización, prevención y tratamiento. La guía específica para aplicar la aproximación GRADE a las preguntas de diagnósticas, se ofrece en el capítulo La aproximación GRADE para las pruebas y estrategias diagnósticas.

GRADE provee un marco específico para preguntas del área de la salud, que van desde la selección de desenlaces de interés y la calificación de su importancia, pasando por la evaluación de la evidencia disponible, y el análisis de dicha evidencia a la luz de consideraciones de valores y preferencias de los pacientes y de la sociedad, para llegar a elaborar una recomendación. A su vez GRADE proporciona una guía a los clínicos y a los pacientes para usar las recomendaciones en la práctica clínica y también una guía para su uso por parte de quienes elaboran las políticas públicas.

La aplicación de la aproximación GRADE inicia con la definición de la pregunta en salud, en términos de población de interés, alternativas de manejo (intervención y comparador) y todos los desenlaces importantes para los pacientes. Como un paso específico para los desarrolladores de guías, los desenlaces se califican de acuerdo a su importancia, ya sea en críticos o importantes o no críticos. Seguidamente se realiza una búsqueda sistemática para identificar todos los estudios relevantes y los datos de cada estudio individual incluido, se utilizan para calcular un estimativo agrupado del efecto para cada uno de los desenlaces importantes para los pacientes, así como la medida de la incertidumbre asociada a ese estimativo (usualmente el intervalo de confianza). La calidad de la evidencia para cada desenlace a lo largo de los estudios (p.ej. El cuerpo de la evidencia para un desenlace particular) se califica de acuerdo a los factores expuestos por la estrategia, incluyendo cinco factores que pueden disminuir la calidad de la evidencia y tres que pueden aumentar la calidad de la evidencia. Generalmente los autores de las revisiones sistemáticas completan el proceso hasta este punto, mientras que los desarrolladores de las guías continúan los pasos subsecuentes. Las pruebas y estrategias relacionadas con la atención en salud se consideran intervenciones (o comparadores) puesto que utilizarlas tiene consecuencias que pueden considerarse desenlaces. (Ver el capítulo 7)

Paso seguido, los desarrolladores de guías revisan toda la información resultante de la búsqueda sistemática y, si es necesario, reevalúan y toman decisiones finales acerca de cuáles desenlaces son críticos y cuáles son importantes teniendo en cuenta las recomendaciones que buscan formular. La calidad global de la evidencia a través de todos los desenlaces se asigna basándose en laevaluación. Los desarrolladores de las guías después formulan la(s) recomendación(es), considerando la dirección (a favor o en contra) y la fuerza (fuerte o débil) basados en los criterios de la aproximación GRADE. La figura 1.2 proporciona una visión esquemática de la aproximación.

Figura 1.2. Visión esquemática de la aproximación GRADE para sintetizar la evidencia y formular las recomendaciones.

La mitad superior describe los pasos comunes para las revisiones sistemáticas y la formulación de recomendaciones en salud, y la mitad inferior describe los pasos que son específicos para la formulación de las recomendaciones. (Basado en la reunión GRADE, en Edimburgo 2009).

Para los autores de las revisiones sistemáticas

Las revisiones sistemáticas deben proporcionar un resumen exhaustivo de la evidencia, pero por lo general no deben incluir recomendaciones. Por tanto, el uso de la aproximación GRADE por parte de los autores de revisiones sistemáticas finaliza después de la calificación de la evidencia de los desenlaces y de presentar los resultados de forma clara en una tabla de evidencia, por ejemplo, en un Perfil de Evidencia GRADE o en una Tabla de Resumen de hallazgos (SoFt por su sigla en inglés, Summary of Findings table). Aquellos que se encuentren desarrollando recomendaciones de cuidado de salud, por ejemplo, panelistas de las guías, deben completar los pasos subsecuentes.

Los siguientes capítulos brindarán información detallada acerca de los factores que influyen la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones, así como instrucciones y ejemplos para cada paso en la aplicación de la aproximación. Una descripción detallada de la aproximación para los autores de las revisiones sistemáticas y aquellos que formulan recomendaciones en salud se encuentra también disponible en una serie de artículos publicados en la revista Journal of Clinical Epidemiology. Una descripción general de la aproximación incluyendo la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones está disponible en una serie de seis partes publicada en la revista British Medical Journal. Versiones resumidas han sido publicadas en otras revistas, principalmente con ejemplos para ciertas especialidades. La versión de este manual, en formato electrónico, incluye las innovaciones de GRADE y se mantendrá actualizado a medida que se renuevan las publicaciones (disponible en:

http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html)

1. Objetivos y ventajas de la aproximación GRADE

Las guías de práctica clínica ofrecen recomendaciones para el manejo de pacientes típicos. Estas decisiones de manejo involucran el balance de consecuencias deseables e indeseables de una acción determinada. Con el fin de ayudar a los clínicos a tomar decisiones basadas en la evidencia, los desarrolladores de las guías usualmente califican la fuerza de las recomendaciones y la calidad de la evidencia al momento de informar dichas recomendaciones.

Los sistemas previos de calificación tenían muchas desventajas incluyendo la falta de separación entre la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación, la falta de transparencia acerca de los juicios, y la ausencia de reconocimiento explícito de los valores y preferencias en que se basaban las recomendaciones. Adicionalmente la existencia de muchos sistemas de calificación, generalmente desactualizados, ha creado confusión en los desarrolladores de guías y los usuarios finales.

La aproximación GRADE se desarrolló con el fin de subsanar las limitaciones de los sistemas previos. Las ventajas de GRADE sobre otros sistemas de calificación son:

• Desarrollada por un grupo extenso y representativo de los desarrolladores internacionales de guías.
• Clara separación entre el juicio sobre la confianza en la estimación del efecto y la fuerza de las recomendaciones.
• Evaluación explícita de la importancia de los desenlaces de las diferentes alternativas de manejo
• Criterios explícitos y exhaustivos para disminuir o incrementar el puntaje de la calidad de la evidencia
• Proceso transparente en la transición entre la evidencia y las recomendaciones
• Reconocimiento explícito de los valores y preferencias
• Interpretación pragmática y clara de las recomendaciones fuertes versus las débiles para clínicos, pacientes y generadores de políticas públicas
• Útil para revisiones sistemáticas y evaluaciones de tecnologías en salud, así como guías.

A pesar de que la aproximación GRADE lleva a realizar juicios acerca de la calidad de la evidencia a través de la confianza en el estimativo del efecto, y de la fuerza de las recomendaciones de una forma sistemática y transparente, no elimina la necesidad de juicios. Por tanto, la aproximación GRADE no minimiza la importancia de los juicios ni sugiere que la calidad siempre puede ser determinada de forma objetiva.

Aunque la evidencia sugiera que estos juicios, después de un entrenamiento metodológico apropiado, permiten una determinación acertada de la calidad de la evidencia (Mustafa 2013), existirán casos en los que quienes realizan esos juicios tendrán desacuerdos legítimos acerca de la interpretación de la evidencia. GRADE proporciona una guía a través de componentes críticos para la evaluación en una forma estructurada. Al permitir realizar juicios explícitos en lugar de implícitos, se garantiza la transparencia y las bases claras para la discusión.

2. Separación de la confianza en el estimativo del efecto y la fuerza de las recomendaciones

Al momento de pasar de la evidencia a las recomendaciones, se deben usar un cierto número de criterios (consulte el Capítulo De la evidencia a la recomendación). Durante ese proceso, se necesitan juicios para cada uno de los criterios. En particular, separar los juicios acerca de la confianza en el estimativo del efecto o la calidad de la evidencia de la fuerza de las recomendaciones es importante, considerando que por ejemplo una alta confianza en el estimativo del efecto, no necesariamente implica una recomendación fuerte, y que una recomendación fuerte puede resultar de una confianza en el efecto estimado baja o muy baja (ver tabla 6.3). Los sistemas de calificación que fallan en separar estos juicios crean confusión, mientras que ésta es la característica que define a la aproximación GRADE.

La aproximación GRADE hace hincapié en la necesidad de considerar el balance entre las consecuencias deseables e indeseable y reconocer otros factores como, por ejemplo, los valores y preferencias subyacentes a las recomendaciones. Debido a que los pacientes tomarán distintas decisiones en cuanto a los desenlaces y las intervenciones, partiendo de valores y preferencias diferentes los panelistas de las guías, se verán enfrentados a una variabilidad importante en los valores y preferencias, que los obligará a formular recomendaciones débiles a pesar de la alta calidad de la evidencia. Considerar la importancia de los resultados y las intervenciones, los valores, las preferencias y las utilidades, incluye integrar en el proceso de desarrollo de una recomendación, cómo las personas afectadas por estas recomendaciones evalúan las posibles consecuencias. Estos incluyen el conocimiento de los pacientes y los cuidadores, las actitudes, expectativas, valores morales y éticos y, creencias; las metas de salud y de vida de los pacientes; experiencias previas con las intervenciones y la enfermedad; los síntomas experimentados (p.ej. dificultad respiratoria, disnea, dolor, pérdida de peso); preferencias a favor de desenlaces en salud deseables o no deseables; impacto percibido de la condición o de las intervenciones en la calidad de vida, bienestar o satisfacción y las interacciones entre el trabajo de implementar la intervención, la intervención en sí misma y otros contextos que los pacientes pueden estar experimentando; preferencias por cursos de acción alternativos; y preferencias relacionadas al contenido y los estilos de la comunicación, información y la inclusión en la toma de decisiones. Esto se puede relacionar con lo que en la literatura económica se conoce como utilidades. Una intervención por si misma se puede considerar consecuencia de una recomendación (p.ej. La carga de tomar un medicamento o someterse a una cirugía) y un nivel de importancia o de valor se asocian con esto. Tanto la dirección como la fuerza de la recomendación se pueden modificar después de tener en cuenta las implicaciones de la utilización de los recursos, equidad, aceptabilidad y factibilidad de las alternativas de manejo.

Es por esto que, a diferencia de otros sistemas de calificación, la aproximación GRADE hace énfasis en que las recomendaciones débiles también conocidas como condicionales, con confianza alta en el efecto estimado de cualquier intervención son comunes, por estos otros factores que influyen en la fuerza de la recomendación distintos de la calidad de la evidencia. Por la misma razón, la aproximación permite recomendaciones fuertes con base en una confianza baja o muy baja en el efecto estimado.

3. Desafíos especiales en la aplicación de la aproximación GRADE

Aquellos que apliquen la aproximación para preguntas de pruebas diagnósticas, salud pública y sistemas de salud se verán enfrentados a algunos desafíos especiales. Este manual abordará estos desafíos y se someterá a revisión cuando nuevos desarrollos impulsen al Grupo de Trabajo a aceptar cambios al enfoque. Además, se contará con avances metodológicos y refinamientos en el futuro no únicamente para las innovaciones sino para los conceptos establecidos.

4. Modificaciones a la aproximación GRADE

GRADE recomienda no hacer modificaciones al enfoque teniendo en cuenta que los elementos del proceso se encuentran interrelacionados, y las modificaciones podrían generar confusión en los usuarios de los resúmenes de evidencia y las guías, porque los cambios pueden comprometer el objetivo de un único sistema con el que los clínicos, los generadores de políticas públicas y los pacientes se han familiarizado. Sin embargo, la literatura de los diferentes enfoques de la aplicación de la aproximación GRADE continúa incrementándose y es útil para determinar cuándo el pragmatismo resulta apropiado.

CAPÍTULO 2. Planteamiento de la pregunta del cuidado de la salud

El panel de una guía debe definir el alcance de la guía y las recomendaciones previstas. Cada recomendación debe responder una pregunta concreta y sensible del cuidado de la salud y que conlleve a una acción. De forma similar, los autores de las revisiones sistemáticas deben formular preguntas concretas que la revisión responda. Una revisión sistemática puede responder una o más preguntas dependiendo del alcance de dicha revisión.

La estrategia PICO presenta una metodología aceptada para el planteamiento de las preguntas. Ésta establece cuatro componentes específicos:

• Población: los pacientes o la población a quien las recomendaciones están destinadas a ser aplicadas
• Intervención: la terapia, diagnóstico u otra intervención en investigación (p.ej. Intervención experimental o el factor de exposición en un estudio observacional)
• Comparador: la intervención alterna o la intervención en el grupo control
• Desenlace de interés (O de la sigla por la palabra en inglés Outcome)

Existen muchos derivados de este formato como, por ejemplo, agregar la T de tiempo o la E dependiendo del diseño del estudio. Estas modificaciones no son ni útiles ni necesarias. En cuanto al tiempo (p.ej. Duración del tratamiento, momento en el que se debe medir el desenlace etc.), éste se encuentra cubierto al momento que se especifican la intervención (es) y el desenlace (s) de forma apropiada (p.ej. Mortalidad a un año). Adicionalmente los estudios, y por lo tanto su diseño, que han de responder la pregunta se desconocen al momento de formular la pregunta. Es decir, los estudios observacionales pueden dar respuesta a una pregunta formulada cuando no se encuentran disponibles estudios aleatorizados o, cuando no se asocian a una alta confianza en el estimativo del efecto. Por tanto, no resulta adecuado definir el diseño del estudio de antemano. Las preguntas de las guías por lo general involucran otra especificación: el escenario en el que la guía se va a implementar. Por ejemplo, las guías destinadas a escenarios con disponibilidad de recursos no van a resultar aplicables a los ambientes con recursos limitados. Sin embargo, incluso el escenario se puede definir como parte de la población (p.ej. Mujeres en países de bajos ingresos u hombres con infarto de miocardio en un centro de atención primaria o rural).

Algunos de los errores que se cometen frecuentemente en la formulación de la pregunta incluyen el no incluir todos los desenlaces importantes para los pacientes (p.ej. Toxicidad o efectos adversos), así como no considerar todas las alternativas relevantes (esto resulta particularmente problemático cuando las guías tienen como objetivo impactar audiencias globales)

1. Definición de la población y la intervención

La decisión más difícil al momento de formular la pregunta es qué tan amplia debe definirse la población y la intervención (ver Ejemplo 2.1). Para los pacientes y las intervenciones definidas, la naturaleza subyacente debe sugerir que a lo largo del rango seleccionado de pacientes e intervenciones es posible que la magnitud del efecto en los desenlaces claves sea más o menos la misma. Si ese no es el caso, la revisión y la guía generarán estimativos erróneos para al menos algunos subgrupos de pacientes y de intervenciones. Basados en la información presentada en el Ejemplo 2.1, si los antiagregantes plaquetarios difieren en efectividad entre aquellos con enfermedad vascular periférica versus aquellos con infarto de miocardio, un único estimativo a lo largo del rango de pacientes e intervenciones seleccionadas no resultará útil al momento de tomar las decisiones por parte de los pacientes y de los clínicos. Por tanto, estas subpoblaciones se deben definir de forma separada.

A menudo las revisiones sistemáticas se ocupan de la pregunta de qué tan amplia debe ser la selección de la población y de las intervenciones empezando con preguntas que abarquen un rango amplio, pero incluyendo una especificación a priori de los efectos en los subgrupos que puedan explicar cualquier heterogeneidad que encuentren. Las hipótesis a priori pueden estar relacionadas con diferencias en los pacientes, intervenciones, el comparador, los desenlaces o factores relacionados con el sesgo (p.ej. Estudios con alto riesgo de sesgo producen diferentes efectos en comparación con los estudios con bajo riesgo de sesgo).

Como el riesgo relativo asociado a una intervención versus un comparador específico generalmente es similar a lo largo de una amplia variedad de riesgos basales, resulta apropiado que las revisiones sistemáticas generen un único estimativo agrupado (p.ej. Meta-análisis) de efectos relativos a lo largo de un amplio rango de subgrupos de pacientes. Las recomendaciones, sin embargo, pueden diferir a lo largo de los subgrupos de pacientes con riesgos basales diferentes para un desenlace, a pesar de haber un único riesgo relativo que aplique a todos ellos. Por ejemplo, en el caso de la terapia con warfarina, el riesgo incrementado de sangrado es mucho mayor en los pacientes con fibrilación auricular con riesgo mínimo de trombosis cerebral versus los pacientes con fibrilación auricular con riesgo sustancial de trombosis cerebral. Por lo tanto, el panel de la guía debe definir preguntas separadas (y producir resúmenes de evidencia separados) para los pacientes con riesgo bajo y con riesgo alto, y para los pacientes en quienes la calidad de la evidencia difiera.

2. Manejo de múltiples comparadores

Otro reto importante aparece cuando hay varios comparadores para una intervención. La claridad al momento de definir los comparadores hace que una guía sea interpretable, mientras que la falta de claridad puede causar confusión. Algunas veces el comparador resulta obvio, pero en los casos en que no, el panel de la guía debe especificar de forma explícita el comparador. En particular, cuando múltiples agentes están involucrados deben especificar si las recomendaciones sugieren que todos los agentes son igualmente recomendados o que algunos se recomiendan por encima de los otros (ver ejemplo 2.2).

3. Otras consideraciones

GRADE ha empezado a abordar la pregunta de cómo determinar la confianza en el estimativo para pronóstico. Esto usualmente resulta importante para el desarrollo de guías. Por ejemplo, al tratar con intervenciones que influyen en el desenlace de la influenza o la esclerosis múltiple, se requiere establecer la historia natural de las enfermedades. Esto implicaría especificar la población (influenza o esclerosis múltiple de Novo) y el desenlace (mortalidad o tasa de recaída o progresión). Tales preguntas de pronóstico se pueden refinar para incluir múltiples predictores como la edad, el género o la severidad. La respuesta a estas preguntas será una importante base para formular las recomendaciones e interpretar la evidencia sobre los efectos de los tratamientos. En particular, los desarrolladores de las guías deben decidir si el pronóstico de los pacientes en la comunidad es similar al pronóstico de los pacientes incluidos en los ensayos, y si existen subgrupos con pronósticos diferentes que se deban considerar al momento de formular las recomendaciones. Los juicios acerca de si la evidencia refleja de forma directa el riesgo basal afecta la calificación de la evidencia (ver Evidencia Indirecta).

4. Formato de preguntas de cuidado de salud con la aproximación GRADE

Definir una pregunta de salud incluye especificar todos los desenlaces de interés. Aquellos que formulan recomendaciones acerca del uso o no de cierta intervención (terapéutica o diagnóstica) tienen que considerar todos los desenlaces relevantes de forma simultánea. La Herramienta para Desarrollo de Guías, conocida como “GDT” por su sigla en inglés (GuidelineDevelopmentTool), permite seleccionar dos formatos para las preguntas de manejo:

• ¿Se debe usar [intervención] versus [comparación] para [problema de salud]?
• ¿Se debe usar [intervención] versus [comparación] en [población]?

Como también un formato para preguntas de diagnóstico:

• ¿Se debe usar [intervención] versus [comparación] para diagnosticar [condición blanco o de interés] en [problema de salud y/o población]?

CAPÍTULO 3. Selección y calificación de la importancia de los desenlaces

Considerando que las recomendaciones no se pueden formular con base en la información acerca de un único desenlace, y que el proceso de decisión involucra siempre un balance entre riesgos y beneficios, los autores de las revisiones sistemáticas harán más útiles sus revisiones al buscar o evaluar un rango amplio de desenlaces que permitan la toma de decisiones en salud. Muchas, o incluso la mayoría de las revisiones sistemáticas fallan en abordar desenlaces claves, especialmente los riesgos asociados a una intervención.^[1]

Por el contrario, para formular recomendaciones sensibles los panelistas de una guía deben considerar todos los desenlaces que son importantes o críticos para los pacientes al momento de la toma de decisiones. Adicionalmente deben poner en consideración desenlaces que resulten importantes para otros, incluyendo los recursos pagados por terceros, las consideraciones de equidad, el impacto sobre los cuidadores y el impacto en salud púbica (p.ej. Diseminación de infecciones o la resistencia antibiótica).

La decisión acerca de los desenlaces debe ser tomada por los desarrolladores de las guías, basándose en cuál desenlace es importante y no en cuáles desenlaces son medidos, y para cuales se encuentra disponible la evidencia. Si no hay evidencia disponible para un desenlace importante, esto se debe reconocer y no ignorar dicho desenlace. Como la mayoría de revisiones sistemáticas no resumen la evidencia para todos los desenlaces importantes, los paneles de las guías deben utilizar múltiples revisiones sistemáticas de diferentes fuentes o, deben llevar a cabo sus propias revisiones, o por el contrario actualizar las existentes.

1. Pasos para considerar la importancia relativa de los desenlaces

Los desarrolladores de las guías deben, y se alienta a los autores de revisiones a, especificar todos los desenlaces potencialmente importantes para los pacientes como el primer paso en sus esfuerzos. Los desarrolladores de las guías también harán una clasificación preliminar de la importancia de estos desenlaces. GRADE establece tres categorías para los desenlaces de acuerdo a su importancia para la toma de decisiones:

• Críticos
• Importantes, pero no críticos
• De importancia limitada.

Los desenlaces críticos e importantes serán los que soporten las recomendaciones en las guías, por el contrario, los terceros en la mayoría de situaciones no lo serán. Clasificar los desenlaces de acuerdo a su importancia relativa contribuye a concentrar la atención en aquellos desenlaces que se consideran más importantes, y a resolver o clarificar las divergencias que existan. La tabla 3.1 brinda un resumen de los pasos para considerar la importancia relativa de los desenlaces.

*Alternativamente la experiencia colectiva de los miembros del panel, los pacientes y el público puede ser usada empleando métodos transparentes para documentarla y tenerla en consideración. (Santesso 2012).

Los desarrolladores de las guías deben primero considerar si los beneficios particulares en salud y los riesgos de la terapia son importantes para tomar decisiones acerca de la estrategia óptima de manejo, o si son de importancia limitada. Si el panel cree que un desenlace en particular es importante, entonces se debe considerar si el desenlace es crítico o solamente importante, mas no crítico. Para facilitar la calificación de los desenlaces de acuerdo a su importancia, los desarrolladores de las guías deben asignar un puntaje numérico en escala del 1 al 9 (7 a 9: crítico; 4 a 6: importante; 1 a 3 de importancia limitada) para distinguir entre las categorías de importancia.

En la práctica, para generar una lista de desenlaces relevantes, se pueden utilizar los siguientes tipos de escalas.

El primer paso para la calificación de la importancia de los desenlaces debe ocurrir durante el protocolo de la revisión sistemática o, cuando el panel de la guía apruebe las preguntas que deben ser evaluadas en la guía. Por tanto, se debe realizar antes que se complete el protocolo. Cuando la evidencia se encuentre disponible, se debe reevaluar la importancia, para asegurar que desenlaces importantes, identificados durante la revisión de la evidencia que no fueron incluidos previamente, sean incluidos, y que a la luz de la evidencia se reconsidere la importancia relativa de los desenlaces establecidos previamente. Es posible que no exista asociación entre el desenlace y la intervención de interés, lo cual soporta no considerar más ese desenlace.

El panel de la guía debe considerar la posibilidad que en algunas circunstancias la importancia de un desenlace (p.ej. Un efecto adverso serio) podrá hacerse evidente únicamente después de que se escriba el protocolo, o que se revise la evidencia, o que se lleve a cabo el análisis y por tanto se deben tomar acciones apropiadas para incluirlo en las tablas de evidencia.

La importancia relativa de los desenlaces debe considerarse cuando se determina la calidad global de la evidencia, que puede depender de cuales desenlaces se calificaron como críticos o importantes (ver Calidad), y juzgando el balance entre los beneficios y los riesgos de una intervención al momento de formular las recomendaciones (ver el Capítulo De la evidencia a las recomendaciones).

Solo los desenlaces considerados críticos (calificados de 7 a 9) son los principales factores que influyen en la recomendación, y se utilizaran para determinar la calidad global de la evidencia que soporta la recomendación.

2. Influencia de la perspectiva

Es probable que la importancia de los desenlaces varíe dentro o a través de las culturas o cuando es visto desde la perspectiva de la población blanco (p.ej. Pacientes o el público), clínicos o generadores de políticas públicas. La diversidad cultural por lo general influye en la importancia relativa de los desenlaces, particularmente cuando se desarrollan recomendaciones para una audiencia internacional.

Los paneles de las guías deben decidir cuál perspectiva van a tener en cuenta. A pesar que los diferentes paneles pueden elegir tomar diferentes perspectivas (p.ej. Aquella perspectiva de pacientes individuales o de un sistema de salud), la importancia relativa otorgada a los desenlaces en salud debe reflejar la perspectiva de los afectados. Cuando la audiencia blanco de una guía son los clínicos y los pacientes que ellos tratan, la perspectiva por lo general sería la del paciente. (Ver Capítulo De la evidencia a las recomendaciones que aborda el aspecto de la perspectiva desde el punto de vista del uso de los recursos)

3. Uso de la evidencia en la calificación de la importancia de los desenlaces

Los desarrolladores de las guías idealmente deben revisar la evidencia o conducir una revisión sistemática de la evidencia, en relación con los valores y preferencias de los pacientes acerca de la intervención bajo evaluación en la pregunta, con el fin de informar la calificación de la importancia de los desenlaces. Revisar la evidencia proporciona al panel una noción acerca de la variabilidad de los valores de los pacientes, la experiencia de los mismos con respecto a los efectos adversos y el peso atribuible a los desenlaces deseables versus indeseables.

En ausencia de dicha evidencia los miembros del panel deben usar su experiencia previa con la población blanco asumiendo los valores y preferencias relevantes.

4. Desenlaces alternativos (sustitutos)

No es infrecuente que los desenlaces más importantes para los pacientes pasen desapercibidos o no sean evaluados. Cuando los desenlaces importantes son relativamente infrecuentes, u ocurren en periodos de tiempo prolongados, los investigadores por lo general eligen medir desenlaces alternativos, sustitutos o subrogados de esos desenlaces.

Los desarrolladores de las guías deben considerar los desenlaces subrogados únicamente cuando la evidencia de los desenlaces importantes para la población no existe. Cuando este es el caso, deben especificar los desenlaces importantes y, si es necesario los subrogados utilizados para sustituir dichos desenlaces importantes. Los desarrolladores de las guías no deben enumerar los desenlaces alternativos (subrogados) por sí mismos como medidas de los desenlaces. La necesidad de sustituir un subrogado generaría en últimas la disminución de la calidad de la evidencia debido a evidencia indirecta (ver el capítulo Calidad de la evidencia).

Los desenlaces seleccionados por el panel deben ser incluidos en un perfil de evidencia, a pesar de que exista o no evidencia disponible acerca de ellos (ver el capítulo Resumen de la evidencia), es decir, una línea vacía en un perfil de evidencia puede ser informativa ya que identifica vacíos de investigación.

CAPÍTULO 4. Resumen de la evidencia

El panel de una guía debe basar sus recomendaciones en el mejor cuerpo de evidencia disponible relacionado con la pregunta de investigación. El panel de la guía puede usar revisiones sistemáticas existentes de buena calidad o conducir sus propias revisiones sistemáticas, dependiendo de circunstancias específicas como la disponibilidad de revisiones sistemáticas de buena calidad y los recursos, pero GRADE recomienda que las revisiones sistemáticas deben ser la base para realizar recomendaciones en salud. Se debe buscar evidencia relacionada para todos los desenlaces importantes para los pacientes y para los valores otorgados por los pacientes a dichos desenlaces, al igual que las opciones de manejo.

El punto final de las revisiones sistemáticas y de las evaluaciones de tecnología (ETS) limitadas a reportes de evidencia, es el resumen de la evidencia, la calificación de la calidad para cada desenlace y el efecto estimado. Para los desarrolladores de las guías y ETS que proporcionan información a los generadores de políticas, un resumen de evidencia representa el pilar en la vía hacia una recomendación. La evidencia recolectada de una revisión sistemática es utilizada para producir Perfiles de evidencia GRADE y Tablas de resumen de hallazgos.

1. Tablas de evidencia

Una tabla de evidencia es una herramienta clave en la presentación de la evidencia y los resultados correspondientes. Las tablas de evidencia son un método de presentar la calidad de la evidencia disponible, los juicios que sustentan la calificación de la calidad y los efectos de las alternativas de manejo en los desenlaces de interés.

Los clínicos, pacientes, el público, los desarrolladores de guías y los generadores de políticas, requieren resúmenes de evidencia concisos y transparentes para apoyar la toma de decisiones. Si bien una pregunta de investigación que no sea ambigua es clave para los resúmenes de evidencia, los requisitos para los usuarios específicos pueden diferir en cuanto a contenido y detalle. Por tanto, el formato de cada tabla puede ser diferente dependiendo de las necesidades de los usuarios.

Existen dos formatos (con repetición) disponibles, que sirven para distintos propósitos y dirigidos a diferentes audiencias:

• Perfil de evidencia GRADE
• Tabla de resumen de hallazgos (SoFt)

La herramienta desarrolladora de guías (GDT) facilita la elaboración de los perfiles de evidencia y las tablas de resumen de hallazgos. Después de completar el diligenciamiento de las tablas, dicha información se guarda y puede ser actualizada. Existen distintos formatos disponibles para cada aproximación, elegidos de acuerdo a la preferencia de la audiencia

Los desenlaces considerados importantes (4-6) o críticos (7-9) para la toma de decisiones deben ser incluidos en el perfil de evidencia y la tabla SoFt.

2. Perfil de evidencia GRADE

Los perfiles de evidencia GRADE contienen información detallada acerca de la evaluación de la calidad de la evidencia y el resumen de hallazgos para cada desenlace individual incluido. Están destinados a autores de revisiones, a aquellos que preparan tablas SoFt y cualquier persona que solicite una evaluación de la calidad. Le ayuda a quienes elaboran tablas SoFt asegurar que los juicios que hagan son sistemáticos y transparentes y permite a los demás inspeccionar estos juicios. El panel de la guía debe usar los perfiles de evidencia para asegurar que están de acuerdo con los juicios que se basa la evaluación de la calidad.

Un perfil de evidencia GRADE permite presentar información clave acerca de todos los desenlaces relevantes para una pregunta de investigación. Este perfil presenta información acerca del cuerpo de la evidencia (p.ej. Número de estudios), los juicios acerca de la calidad de la evidencia, los resultados estadísticos claves y la calificación de la evidencia para cada desenlace.

Un perfil de evidencia GRADE es particularmente útil para presentar la evidencia que soporta una recomendación en las guías de práctica clínica, pero también como un resumen de la evidencia para otros propósitos como cuando los usuarios necesitan o quieren entender los juicios acerca de la calidad de la evidencia con mayor detalle. ^[2]

El formato estándar para el perfil de la evidencia incluye:

• Una lista de los desenlaces
• El número y el diseño(s) de los estudios
• Juicio acerca de cada uno de los factores de la calidad de la evidencia evaluados; riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión, otras consideraciones (incluyendo el sesgo de publicación y factores que incrementan la calidad de la evidencia)
• El riesgo asumido; medición de la carga típica de los desenlaces, p.ej. Riesgo ilustrativo o también llamado riesgo basal, calificación basal o riesgo del grupo control
• El riesgo correspondiente; medición de la carga de los desenlaces después de aplicada la intervención, p.ej. El riesgo de un desenlace en las personas tratadas/expuestas con base en la magnitud relativa de un efecto y el riesgo asumido (basal)
• El efecto relativo; para desenlaces dicótomos la tabla proveerá usualmente el riesgo relativo(RR), la razón de probabilidades/momios (OR por su sigla en inglés Odds ratio) o razón de riesgos (HR por su sigla en inglés Hazard ratio)
• El efecto absoluto; para desenlaces dicótomos el número de menos o más eventos en el grupo tratado/expuesto comparado con el grupo control
• Calificación de la calidad global de la evidencia para cada desenlace (puede variar entre desenlaces)

• Clasificación de la importancia de cada desenlace
• Notas de pie de página, de ser necesarias, para proveer explicaciones sobre información en las tablas como la elaboración de los juicios acerca de la calidad de la evidencia.

3. Tareas para crear un perfil de evidencia GRADE en GRADEpro-GDT

Para crear un perfil GRADE usted puede ver los tutoriales en:cebgrade.mcmaster.ca

Cree un proyecto en Gradepro (corresponde a una revisión sistemática única o guía)

Agregue una nueva pregunta/comparación (corresponde a las preguntas/comparaciones en la revisión o la guía) bien sea manual o importando un archivo de Revman

Agregue o edite información acerca de la pregunta/comparación

Cree un desenlace

Agregue o edite la información acerca del desenlace

Proporcione la duración de seguimiento en los estudios que reportaron cada desenlace. Esto es importante, ya que la interpretación de los efectos observados depende del tiempo en el cual los eventos ocurrieron. Usted tendrá que hacer juicios a lo largo de los estudios, porque es probable que la duración del seguimiento sea la misma en todos los estudios. Usted debe proporcionar la información del seguimiento para cada uno de los desenlaces separados, ya que estos se han medido en diferentes periodos.

Nota: la duración de la intervención (se debe describir como parte de la intervención, p.ej. “glucosamina por 8 semanas”) puede diferir de la duración del seguimiento (p.ej. seguimiento de la calidad de vida relacionada con salud o función después de 1 año).

Ciertos desenlaces pueden haber sido evaluados/medidos con diferentes instrumentos o usando diferentes definiciones (p.ej. uno puede utilizar ecocardiografía tras-esofágica, tomografía computarizada, resonancia magnética, o angiografía intervencionista para evaluar el tamaño de un aneurisma de aorta torácica). Puede proporcionar esta información si cree que es importante para el lector que conozca el método en el cual se evaluó.

Hay dos tipos de desenlaces: dicótomos o continuos, que requieren diferentes presentaciones de los hallazgos, porque la estadística difiere. Cuando no hay resultados numéricos o los resultados no se pueden combinar a lo largo de los estudios y requieren de descripción narrativa se puede elegir un tipo narrativo de desenlace.

Nota: el término “continuo” en estadística convencional se refiere a los datos que puede tomar cualquier valor en un rango específico. Para presentar en un perfil de evidencia los desenlaces continuos pueden ser:

• Verdaderamente continuos (p.ej. concentración de glucosa en sangre o peso)
• Ordinales (p.ej. puntaje en la escala de depresión de Hamilton o cuestionario respiratorio crónico)

La estadística de resumen y la presentación de los resultados para ambos tipos de desenlaces continuos son generalmente los mismos.

El tipo de desenlace determinará cuales datos se deberán ingresar en GRADEpro. Cuando los datos se importan desde RevMan, el tipo de desenlace se determinará de forma automática.

Estado del análisis para un desenlace determina que tanto una medida de efecto se presenta en el perfil de evidencia:

• Agrupados - el desenlace fue reportado en al menos 2 estudios y se llevó a cabo un metanálisis y hay un efecto estimado combinado
• No agrupados – el desenlace se reportó en al menos 2 estudios pero no se llevó a cabo un metanálisis y no hay un estimativo del efecto combinado (p.ej. debido a heterogeneidad); en este caso puede dar un rango de los resultados en los estudios, si es posible; o por el contrario proporcionar una explicación en una nota al pie describiendo porque los estudios no se agruparon
• Rango de efectos – el desenlace se reportó en al menos 2 estudios pero no se llevó a cabo un metanálisis; sin embargo, los datos numéricos acerca de los efectos se encuentran disponibles y se puede presentar un rango de resultados a lo largo de los estudios
• No medido – el desenlace no se midió en estudios individuales
• No reportado – los estudios individuales pueden indicar, que el desenlace fue medido, pero no reportaron los resultados
• Estudio único – solo hay un estudio disponible (GRADEpro asume este estatus de forma similar a los “agrupados”, sin embargo esta categoría se separó por razones lógicas (uno no puede agrupar los resultados de un único estudio)

Pase a realizar la evaluación completa de la calidad de la evidencia

4. Evaluación de la evidencia, resumen de hallazgos y calificación de la importancia del desenlace (para cada desenlace).

La evaluación completa de la calidad confirmando primero el número y el tipo de estudios, después evaluar la calidad de la evidencia para el desenlace. Baje o suba la calidad de acuerdo a los criterios GRADE y agregue las explicaciones/notas al pie cuando sean necesarias. (Ver Capítulo 5)

1. Diseño del estudio.

El diseño del estudio determina la calidad de la evidencia (ver el capítulo 5) y en algunos casos también determina la presentación de los datos en el perfil de evidencia. Elegir el diseño básico del estudio es un prerrequisito para calificar la calidad de la evidencia para cualquier desenlace.

Los perfiles de evidencia GRADE requieren una presentación específica de los resultados cuando los desenlaces se derivan de estudios de casos y controles o de estudios observacionales con otro diseño.

2. Calidad de la evidencia.

Se debe considerar cuidadosamente y calificar todos los factores que pueden influenciar la calidad de la evidencia. Mientras lo hace, tenga en cuenta que subir o bajar por un factor de calidad específico se debe hacer en el contexto de todos los factores que influencia la calidad de la evidencia: tener que bajar por un criterio de calidad puede influir en el siguiente criterio de calidad. Por tanto, eso puede influir en el umbral para bajar por otro criterio. Aunque es aceptable evitar los juicios que pueden ser muy severos, las decisiones se deben hacer de forma transparente. Por ejemplo, situaciones limítrofes en las cuales podría ser razonable bajar por limitaciones en el estudio, o no hacerlo, pueden existir. Esto ilustra que el mérito de GRADE no es necesariamente asegurar la consistencia en las conclusiones (aunque esto se ha comprobado), sino que requiere de juicios explícitos y transparentes. En cualquier caso, debe explicar su decisión en una nota al pie. (Ver el capítulo 5 para más detalles).

3. Resumen de hallazgos

El resumen completo de los hallazgos, agregando los datos acerca del efecto de las intervenciones en este desenlace (dicótomo, continuo o narrativo).

Presentación de un desenlace dicotómico

La medida absoluta de un efecto en un perfil de evidencia GRADE se estima basado en la suposición de un efecto relativo consistente. Este concepto se explica más ampliamente en el   capítulo 9.4.4.4 ¿Qué medidas para desenlaces dicótomos? Del Manual de la Colaboración Cochrane para Revisiones sistemáticas (Higgins 2011). Es entonces importante considerar las implicaciones de este efecto para poblaciones con diferentes riesgos basales (p.ej. riesgo asumido) un riesgo ilustrativo de un desenlace con una intervención control.

Opciones para expresar las medidas relativas de un efecto

Las medidas relativas de efecto incluyen el RR (riesgo relativo o razón del riesgo), razón de probabilidades (OR), densidad de incidencia, y cociente de riesgo. OR tiene propiedades estadísticas ventajosas pero los RR son más entendible intuitivamente y más fáciles de usar para estimar medidas de efecto absolutas en pacientes individuales. Por tanto, el RR es preferible al OR para la presentación del efecto relativo. GRADE sugiere convertir OR a RR utilizando el riesgo basal asumido.

Nota: GRADEpro puede convertir un OR o HR (que previamente se ingresó o importó a GRADEpro en RR. Después de entrar los valores de OR o HR, cambiando la etiqueta de estadística de resumen en el menú a RR, producirá una ventaja emergente que pregunta si usted quiere convertir OR/HR a RR o simplemente cambiar el nombre de la etiqueta. Esta conversión se basa en el riesgo asumido proporcionado del grupo control.

4. Riesgo asumido (Riesgo basal)

El riesgo asumido es el puntaje de los participantes que recibieron la intervención control (en el contexto de revisiones sistemáticas o un único estudio) o para quienes las recomendaciones estén dirigidas (en el contexto de guías).

El riesgo asumido puede ser tanto el valor final o un puntaje de cambio en el grupo control. La elección del puntaje de control para presentar en un perfil de evidencia dependerá de si el cambio o el valor final se utilizaron en el metanálisis y seleccionado para la presentación.

Uno puede estimar el riesgo asumido evaluando los puntajes típicos en diferentes grupos de pacientes o en diferentes tiempos de seguimiento. Idealmente, estos grupos reflejarían pacientes que los clínicos pueden identificar fácilmente con base en sus características de presentación. Uno puede derivar los puntajes en los controles bien sea directamente de una revisión sistemática de la cual el estimativo del efecto de la intervención se obtiene o que uno puede extraerse de estudios observacionales de pacientes similares a aquellos para los cuales se dirige la intervención.

Uno debe siempre proporcionar una nota al pie aclarando la fuente del puntaje asumido que se utilizó cuando se importa desde RevMan, los puntajes asumidos no se importarán de forma automática a GRADEpro GDT.

Se puede proporcionar hasta tres valores típicos de riesgos basales

En el ejemplo anterior se proporcionaron tres riesgos asumidos del grupo control: cada uno correspondiente a un grupo de riesgo bien definido basados en la escala CHADS. Los efectos absolutos correspondientes se calcularán para cada riesgo asumido del grupo control basado en el efecto relativo, que se presume que sea constante a lo largo de un rango de riesgos basales.

1. Riesgo asumido cuando un efecto se analizó y expresó como una diferencia de medias (DM)

Uno puede proporcionar una media, mediana o un rango de los valores finales o cambios de puntuación en los grupos control.

Media – el riesgo de nivel medio se puede basar en un promedio ponderado de los puntajes en los grupos control a lo largo de los estudios en una revisión sistemática o en los datos de estudios observacionales representativos.

Mediana – el riesgo de nivel medio se puede basar en la mediana de los puntajes en los grupos control a lo largo de los estudios en una revisión sistemática o en los datos de estudios observacionales representativos.

Rango – puede ser el puntaje estimado más alto y el más bajo en el grupo control, sin embargo, si hay “valores atípicos”, entonces otro abordaje para obtener los valores estimados más altos y más bajos puede ser utilizar el segundo puntaje del grupo control más bajo y el segundo más alto de los estudios.

Nota: uno debe siempre proporcionar las unidades de la escala en la cual se midieron los valores (p.ej. kg, puntos, días, etc.).

2. Riesgo asumido (puntaje) cuando un efecto se analizó y expresó como una diferencia estandarizada de medias (DEM)

Existen 3 métodos alternativos para presentar una DEM (ver arriba: re-expresión de la DEM) y por tanto 3 presentaciones diferentes de los valores finales o cambios de puntaje en los grupos control.

• Cuando se está utilizando las reglas de oro para los tamaños del efecto – uno no debe proporcionar los valores para un puntaje asumido porque este no tendría sentido
• Cuando se está transformando a razón de probabilidades – si uno elige “dicotimizar” un desenlace continúo transformando una DEM a un OR (o RR), entonces uno puede proporcionar también hasta 3 riesgos asumidos estimativos para diferentes grupos de riesgo (ver riesgo asumido para desenlaces dicótomos arriba)
• Cuando se convierte a un instrumento conocido – para la “transformación” de una DEM a un instrumento conocido uno puede presentar una media, mediana o un rango de valores finales o un cambio de puntajes similar a la presentación para DM (ver arriba). La media, mediana o el rango, sin embargo, vendrán de estudios que usaron el mismo instrumento conocido.

Nota: todos estos métodos alternativos para re-expresar una DEM tienen limitaciones ya que requieren supuestos estadísticos que no se aplican a todas las circunstancias. Sin embargo, estas aproximaciones facilitan la interpretación de los resultados presentados.

3. Riesgo asumido cuando un efecto se analizó y expresó como una razón de medias

En este caso no se debe proporcionar valores para un riesgo asumido.

Elección del riesgo asumido para presentar en un perfil de evidencia GRADE

El riesgo asumido de un desenlace entre aquellos que recibirían una intervención control se puede derivar de estudios en poblaciones con diferentes riesgos basales de un desenlace, y con diferentes periodos de seguimiento. Idealmente, los riesgos reflejarían los grupos que los clínicos pueden identificar fácilmente con base en sus formas de presentación. Esto permite la facilidad en la aplicación de la información presentada en un perfil de evidencia en la toma de decisiones. Usted puede presentar hasta 3 riesgos basales asumidos por desenlace.

GRADE proporciona las siguientes sugerencias para la elección del riesgo basal:

• Riesgo en una población de interés bien definida derivada de estudios observacionales representativos
• La mediana del riesgo del grupo control de estudios incluidos en el metanálisis (si hay una mínima variación en los riesgos basales a lo largo de los estudios incluidos)
• Riesgo promedio basal en los grupos control de los estudios incluidos en el metanálisis calculados como la sumatoria de los pacientes con el evento en el grupo control dividido por el número total de pacientes en los grupos control – esto es calculado automáticamente por GRADEpro y se presenta como un numero porcentual en la columna del riesgo basal (también es una opción natural cuando solo hay un estudio disponible).

Cualquiera que sea el riesgo asumido que elija presentar, es importante proporcional la explicación de porqué un estimativo particular se eligió e indicar cuál es la fuente.

5. Efecto absoluto

1. Elección del denominador para presentar los efectos absolutos

Usted puede presentar el efecto absoluto de una intervención como un número de sujetos por 100, por 1000, 100.000 o por 1´000.000. Se sugiere que, por defecto, el riesgo se presente por 1000 personas. Denominadores más grandes (p.ej. 100.000) pueden resultar útiles si los eventos son raros, y un denominador más pequeño (p.ej. por 100) – si los eventos son más frecuentes.

2. Cálculo del efecto absoluto en el perfil de evidencia GRADE

Diferencia del riesgo (DR o reducción absoluta del riesgo – ARR) por 1000 personas se presenta en el perfil de evidencia GRADE como una medida anticipada de efecto absoluto de una intervención comparada con el control.

DR = riesgo con control – riesgo con la intervención

GRADEpro calcula automáticamente la DR basado en el riesgo basal asumido y el estimativo del efecto relativo:

DR a partir de riesgo relativo

RD (por 1000 personas) = (riesgo asumido con control x (1-RR)) x 1000

DR a partir de OR

GRADE sugiere convertir el OR a RR para presentarlo en las tablas de evidencia porque es más comprensible. Sin embargo, si usted decide presentar el OR en un perfil de evidencia, entonces se estimará la DR convirtiendo OR a RR y luego calculando RD a partir de RR como se describió previamente.

En GRADEpro, la fórmula para convertir el OR a RR utiliza la tasa de eventos control como se presenta en la columna Número de pacientes en intervención control en el perfil de evidencia GRADE.

RR = OR/ (1- riesgo asumido con el control x (1 – OR))

DR a partir de HR

 En GRADEpro un HR se convierte primero a RR y después se calcula la RD como enunciado anteriormente a partir del RR.

RR = 1 – eHR x ln (1 – riesgo asumido con el control) / riesgo asumido con el control

1. Presentación de un desenlace continuo

Cambio en los puntajes y valores finales

A diferencia de los desenlaces dicótomos que se miden solo una vez al final del estudio, las variables continuas se pueden medir al inicio (basal – antes de que inicie la observación o que se administren las intervenciones) y al final del estudio. Es importante considerar cuales diferencias en los valores usted va a presentar en el perfil de evidencia GRADE. Usted puede presentar la diferencia entre los grupos en:

• Cambio en los puntajes – cambios entre los basales y el final del estudio
• Puntajes finales – medidos al final del estudio (valores finales)

Al momento de nombrar un desenlace hay que indicar si es un valor final o un cambio en el puntaje. Por ejemplo: intensidad del dolor vs cambio en la intensidad del dolor, calidad de vida vs cambio con respecto a la calidad de vida basal, etc.

Es muy importante resaltar que al momento de agrupar los datos de estudios utilizando la DEM no se deben combinar cambios en los puntajes con puntajes finales, sino por el contrario agruparlos de forma separada (Manual Cochrane, Sección 9.4.5.2) (Higgins 2011). Usted puede decidir presentar el análisis que proporciona mejor calidad de evidencia (ver el capítulo 5) o presentar los resultados de ambos análisis.

Estimativo del efecto

El estimativo del efecto se puede presentar en una variedad de formas. Hay 5 opciones:

• Diferencia de medias (DM)
• Media  
• Mediana
• Diferencia estandarizada de medias (DEM)
• Razón de medias

Cuando se utiliza la DM, DEM, media o mediana

Ingrese el estimativo puntual y el intervalo de confianza. Uno puede agregar una nota al pie para proporcionar más información acerca del efecto y al intervalo de confianza según sea necesario.

Nota: cuando se importa la información de RevMan 5 el estimativo puntual y el intervalo de confianza se importarán automáticamente.

Cuando se re-expresa la DEM

Uno tiene que ingresar o editar los datos dependiendo de cómo se re-exprese la DEM (ver abajo)

• Cuando se utilizan las reglas de oro para los tamaños del efecto – usted debe seleccionar la DEM del menú y llenar la DEM y el intervalo de confianza
• Cuando lo está transformando a una razón de probabilidades – usted debe calcular el OR a partir de la DEM y completar toda la información como para un desenlace dicótomo. Va a necesitar cambiar el tipo de desenlace a desenlace dicótomo. Debe incluir el valor de la DEM original en una nota al pie (p.ej. “los números se estimaron utilizando una DEM 0,21; IC 95% 0,15 a 0,27)
• Cuando se emplea un instrumento conocido – para hacer la transformar una DEM a un instrumento conocido se debe seleccionar una DM como el tipo de estimativo y después ingresar la diferencia calculada y el intervalo de confianza en una escala conocida (ver re-expresión de la DEM arriba)

Cuando se utiliza la razón de medias

La razón de medias representa el promedio ponderado de los puntajes promedio en el grupo de intervención dividido por el promedio ponderado de los puntajes promedio en los grupos control. Solo se proporciona el efecto relativo y los valores finales o el cambio en los puntajes en el grupo control o en el grupo de intervención no se proporcionan. Usted debe elegir otro… del menú e ingresar la información acerca de la razón de medias directamente en la columna de comentarios.

Re-expresión de la DEM

Cuando los estudios han usado diferentes instrumentos para medir el mismo constructo, una diferencia estandarizada de medias (DEM) puede utilizarse en un me análisis para combinar los datos continuos. La DEM expresa el efecto de la intervención en unidades de una desviación estándar (DE) en vez de las unidades originales de medición. La diferencia de medias (bien sea el cambio en el puntaje o los valores al final del estudio) es estandarizada puesto que se divide en la desviación estándar. Los promedios estandarizados de los estudios individuales se combinan en un me análisis posterior para calcular la DEM. Consecuentemente, el valor de la DEM depende tanto del tamaño del efecto (la diferencia entre las medias) y la variabilidad entre los participantes (Desviación estándar).

Como la DEM se basa en promedios estandarizados de los estudios incluidos y no en una escala específica, no tiene unidades. Esto hace que la interpretación del efecto sea muy difícil. Hay 3 opciones para re-expresar una DEM con el fin de mejorar su interpretación.

Uso reglas de oro para el tamaño de los efectos

Las reglas de oro existen para interpretar las Demás o el “tamaño de los efectos”. Si usted elige este modo de presentar la DEM debe incluir la regla de oro en una nota al pie. Debe tener en cuenta que algunos metodólogos creen que tales interpretaciones son problemáticas, porque la importancia del paciente de un hallazgo, es contexto-dependiente y no está sujeto a declaraciones genéricas.

Regla de oro de acuerdo a la interpretación de Cohen acerca del tamaño del efecto

• 0,2 representa un efecto pequeño
• 0,5 representa un efecto moderado
• 0,8 representa un gran efecto

Hay variaciones a la interpretación de Cohen. Un ejemplo puede ser:

• <0,41 representa un efecto pequeño
• 0,40 a 0,70 representa un efecto moderado
• > 0,70 representa un gran efecto

El siguiente perfil de evidencia GRADE, presenta la DEM del ejemplo descrito anteriormente, en el cual se ha utilizado la interpretación de Cohen del tamaño del efecto:

Transformación a razón de probabilidades

Transformar de DEM a razón de probabilidades (OR) es posible. Debido a las presunciones subyacentes para hacer esta conversión, los resultados son solo una aproximación. Para calcular el OR utilice la fórmula:

Dónde:  es aproximadamente 1,8138

El OR estimado se puede ingresar de forma similar como para los desenlaces dicótomos. Uno debe agregar una nota al pie explicando el cálculo, p.ej. “OR se estimó utilizando una DEM (-0,19; IC 95% -0,50 a 0,11”).

Re- expresión de la DEM utilizando un instrumento conocido

El efecto combinado se puede re-expresar convirtiendo la DEM de nuevo en la escala utilizada en uno de los estudios originales. Para hacer esta transformación de la DEM a una escala conocida

• Seleccione un estudio incluido en el metanálisis original que es representativo de la población y la intervención y con bajo riesgo de sesgo
• Multiplique la desviación estándar (DE) del grupo control por la DEM combinada

Este número resultante representa la diferencia de medias estimada (DM) y se puede presentar en una tabla de evidencia como la DM para la escala empleada en el estudio representativo seleccionado.

Nota: uno siempre debe interpretar dichos resultados con precaución puesto que la transformación del tamaño del efecto se basa en los resultados de solo 1 estudio.

El siguiente perfil de evidencia GRADE presenta la DEM del ejemplo previo, utilizando la transformación a un instrumento conocido:

Consideraciones especiales para desenlaces continuos, datos ordinales, conteo de eventos y razón de medias

El término continuo en estadística convencional se refiere a los datos que pueden tener cualquier valor en un rango específico (Manual Cochrane, sección 9.2.3) (Higgins 2011). Ejemplos de datos verdaderamente continuos son el peso, concentración de sustancias en sangre, etc. En la práctica, uno puede usar los mismos métodos estadísticos para otros tipos de datos, más comúnmente para datos ordinales provenientes de mediciones con escalas y conteo de grandes números de eventos (Manual Cochrane, sección 9.2.4) (Higgins 2011).

Un conteo de eventos por grupo de pacientes en un periodo específico de tiempo (p.ej. el número de exacerbaciones de la enfermedad por paciente por año o el número de nuevos pólipos por 100 pacientes-año) se puede considerar un caso especial en el cual un desenlace binario se presenta como un desenlace continuo. Sin embargo, si usted elige presentar el conteo como una variable continua, esto puede realizarse únicamente cuando los eventos son muy frecuentes. De lo contario, cuando los eventos son relativamente raros, es más deseable utilizar el riesgo relativo del metanálisis y presentar el efecto relativo como un riesgo relativo (Manual Cochrane, sección 9.4.8) (Higgins 2011).

Las tasas relacionan el conteo con la cantidad de tiempo durante el cual estas pudieron haber sucedido. Por ejemplo, si hubo 20 exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en 100 pacientes durante un periodo de 300 personas-año de seguimiento, entonces la tasa asociada a este resultado será 0,067 por persona-año o 6,7 por 100 personas-año.

Otra forma informativa de presentar desenlaces continuos es la razón de medias (p.ej. la razón de la media de ganancia de peso en un grupo comparado con otro).

2. Presentación narrativa de un desenlace

Cuando no es posible combinar los resultados de los estudios (p.ej. porque no se reporta la variabilidad de los resultados) o no es deseable por otras razones (Manual Cochrane, Sección 9.1.4), entonces usted puede describir los resultados en formato narrativo.

La Importancia

5. Tabla de resumen de hallazgos (tabla SoFt)

Las tablas de resumen de los hallazgos brindan un resumen de los hallazgos para cada uno de los desenlaces incluidos y la calificación de la calidad de la evidencia para cada desenlace en un formato rápido y accesible, sin el detalle acerca de los juicios de la calidad de la evidencia. Están destinadas a una audiencia más amplia, incluyendo los usuarios finales de las revisiones sistemáticas y de las guías. Estos proporcionan un breve resumen de la información clave que necesita alguien en la toma de decisiones, y en el contexto de una guía, provee un resumen de la información clave que soporta una recomendación.

El formato de las tablas SoFt elaboradas a través de la herramienta desarrolladora de las guías GRADEpro-GDT se ha perfeccionado durante los últimos años, mediante una amplia consulta, pruebas al usuario y evaluación. Está diseñado para apoyar la óptima presentación de los hallazgos clave en una revisión sistemática. El formato de la tabla SoFt se ha desarrollado con el propósito de asegurar la consistencia y la facilidad de uso a lo largo de las revisiones, de incluir la información más importante y necesaria para la toma de decisiones y la óptima presentación de dicha información. Sin embargo, pueden existir buenas razones para modificar el formato de las tablas en algunas revisiones.

El formato estándar de las tablas SoFt incluye:

• Una lista de los desenlaces
• El riesgo asumido; medición de la carga típica de los desenlaces, p.ej. Riesgo ilustrativo o también llamado riesgo basal, calificación basal o riesgo del grupo control
• El riesgo correspondiente; medición de la carga de los desenlaces después de aplicada la intervención, p.ej. El riesgo de un desenlace en las personas tratadas/expuestas con base en la magnitud relativa de un efecto y el riesgo asumido (basal)
• El efecto relativo; para desenlaces dicótomos la tabla proveerá usualmente el riesgo relativo(RR), la razón de probabilidades/momios (OR) o razón de riesgos (HR)
• El número de participantes y el número y diseño(s) de los estudios
• Calificación de la calidad global de la evidencia para cada desenlace (puede variar entre desenlaces)
• Notas de pie de página o explicación, en caso de ser necesario, acerca de la información en la tabla
• Comentarios (de ser necesarios)

Las revisiones sistemáticas que abordan más de una comparación principal (p.ej. Examinar el efecto de un número de intervenciones) van a requerir tablas SoFt por separado para cada comparación. Para cada comparación de estrategias alternativas de manejo, todos los desenlaces se deben presentar juntos en un perfil de evidencia GRADE o tabla SoFt. Es probable que todos los estudios relevantes para la pregunta de investigación no proporcionen evidencia para cada uno de los desenlaces. Incluso, pueda que no se superpongan los estudios que proporcionan evidencia para un desenlace y aquellos que proporcionan evidencia para otro. Teniendo en cuenta que la mayoría de las revisiones sistemáticas no abordan de forma adecuada todos los desenlaces relevantes, el proceso GRADE debe soportarse en una o más revisiones sistemáticas.

6. Tareas para crear una tabla de resumen de hallazgos en GRADEpro GDT

A continuación, se describen los pasos para crear una SoFt basada en la efectividad de las intervenciones, para la descripción de las tablas basadas en precisión diagnóstica remítase al capítulo 7.

Cree un “proyecto” en Gradepro

Cada proyecto corresponde a una revisión sistemática única o a una guía de práctica clínica.

Agregue una nueva pregunta/comparación (corresponde a las preguntas/comparaciones en la revisión o la guía) bien sea manual o importando un archivo de Revman

Agregue o edite información acerca de la pregunta/comparación

CAPÍTULO 5. Calidad de la evidencia

GRADE provee una definición especifica de la calidad de la evidencia que es diferente en el contexto de formular recomendaciones y en el contexto de resumir los hallazgos en una revisión sistemática. Si bien GRADE sugiere diferentes enfoques para la calificación de la evidencia para una revisión sistemática y para una guía, el manual se encarga de resaltar la información que es específica para cada uno de los grupos. Los elaboradores de ETS pueden decidir cuál de los dos abordajes resulta más adecuado de acuerdo con sus objetivos.

1. Calidad de la evidencia GRADE

Para los paneles de guías

La calidad de la evidencia refleja el grado en que nuestra confianza en el estimativo del efecto es adecuado para soportar una recomendación particular.

El panel de la guía debe emitir juicios acerca de la calidad de la evidencia en relación a un contexto específico para el cual están usando la evidencia.

La aproximación GRADE implica separar la calidad de la evidencia para cada desenlace importante y a continuación determinar la calidad global de la evidencia a lo largo de los desenlaces.

Para los autores de las revisiones sistemáticas

La calidad de la evidencia refleja el grado en el que estamos seguros que el estimativo del efecto es correcto.

Como las revisiones sistemáticas no, o por lo menos no deberían, formular recomendaciones, requieren una definición diferente. Los autores de las revisiones sistemáticas califican la calidad del cuerpo de la evidencia de forma separada para cada uno de los desenlaces importantes para los pacientes.

La calidad de la evidencia se califica para cada desenlace a través de los estudios (p.ej. El cuerpo de la evidencia). Esto no significa calificar cada estudio como una sola unidad. Sino por el contrario, GRADE es “centrado en desenlace”; la calificación se hace para cada desenlace, y la calidad puede, incluso es probable, que difiera de un desenlace al otro a lo largo de un mismo estudio y a lo largo del cuerpo de la evidencia.

De forma similar, una serie de estudios en los que muy pocos pacientes se pierdan en el seguimiento para el desenlace de mortalidad, y sí se pierden muchos más para el desenlace de calidad de vida, es posible que resulte en un juicio de baja calidad para éste último desenlace. Problemas con la evidencia indirecta pueden llevar a disminución en la calidad para un desenlace y no para otro a lo largo de un mismo estudio o estudios, si por ejemplo las tasas de fractura se miden usando un desenlace alternativo (subrogado) (p.ej. Densidad mineral ósea) y por el contrario los efectos adversos se midan de forma directa.

A pesar que la calidad de la evidencia representa un continuo, la aproximación GRADE evalúa la calidad del cuerpo de la evidencia en uno de cuatro grados:

La calidad de la evidencia es un continuum; cualquier categorización discreta implica algún grado de arbitrariedad. Sin embargo, las ventajas de la simplicidad, la transparencia y la intensidad superan estas limitaciones.

2. Factores que determinan la calidad de la evidencia

El abordaje de la calificación de la calidad de la evidencia parte del diseño del estudio (ensayos clínicos o estudios observacionales) y posteriormente evalúa cinco razones que posiblemente pueden disminuir la calidad o tres que la puedan aumentar. Las siguientes secciones del manual abordaran cada uno de los factores en detalle.

Si bien los factores que influyen en la calidad de la evidencia son aditivos, así como la disminución o el incremento de cada factor individual se suma en conjunto al otro factor para reducir o incrementar la calidad de la evidencia para un desenlace, la calificación de la calidad de la evidencia involucra juicios que no son exclusivos. Por tanto, GRADE no es un sistema cuantitativo para calificar la calidad de la evidencia. Cada factor para disminuir o incrementar no refleja categorías discretas sino un continuum entre cada categoría y a lo largo de ellas. Cuando el cuerpo de la evidencia es intermedio con respecto a un factor particular, la decisión acerca de si el estudio cae por debajo o por encima del umbral para disminuir o incrementar la calidad (por uno o más factores) depende de un juicio.

Por ejemplo, si hubiera algún grado de incertidumbre acerca de tres factores: limitaciones del estudio, inconsistencia e imprecisión, pero no lo suficientemente serias para disminuir por cada una de ellas, uno podría razonablemente disminuir o no hacerlo. El autor de una revisión en cada categoría podría darle a los estudios el beneficio de la duda e interpretar la calidad de la evidencia como alta. Otro, por el contrario, podría decidir disminuir la calidad de la evidencia en un nivel, y calificarla como moderada. Los autores deben calificar la calidad de la evidencia teniendo en consideración los factores individuales en el contexto de otros juicios hechos acerca de la calidad de la evidencia para el mismo desenlace.

En tal caso, uno debería elegir una o dos categorías de limitaciones que se podrían ofrecer como argumentos para disminuir la calidad y explicar las razones de la elección en las notas al pie. También se debe poner una nota al pie junto a ese otro factor en el cual se decidió no disminuir la calidad, explicando que, si bien hubo incertidumbre, ya se había disminuido por el otro factor y resultaría inapropiado disminuir aún más. GRADE alienta fuertemente a los autores de las guías y de las revisiones sistemáticas a ser explícitos y transparentes cuando se encuentran en este tipo de situaciones, reconociendo decisiones dudosas.

A pesar de las limitaciones que implica separar un continuo en categorías, el tratar cada criterio para aumentar o disminuir la calidad como categorías discretas, promueve la transparencia. De hecho, el gran mérito de GRADE no es que asegura juicios reproducibles, sino que requiere de juicios explícitos que resultan transparentes a los usuarios.

El diseño del estudio

El diseño del estudio es crítico para los juicios acerca de la calidad de la evidencia.

Para las recomendaciones acerca de las estrategias de manejo, al contrario de establecer pronóstico o la precisión de los exámenes diagnósticos, los ensayos aleatorios por lo general, proveen evidencia mucho más fuerte que aquella de los estudios observacionales, y a su vez los estudios observacionales rigurosos proveen de evidencia más fuerte que las series de caso.

En la aproximación GRADE para la calidad de la evidencia:

• Los ensayos aleatorizados sin limitaciones importantes proveen calidad de la evidencia alta
• Los estudios observacionales sin fortalezas especiales o limitaciones importantes proveen baja calidad de la evidencia

Las fortalezas especiales o las limitaciones de los mismos pueden, sin embargo, modificar la calidad de la evidencia tanto de los ensayos aleatorizados como de los estudios observacionales.

Nota:

Los ensayos experimentales no aleatorizados (cuasi- ECA) sin limitaciones importantes también proveen evidencia alta, pero automáticamente se va a reducir por limitaciones en el diseño (riesgo de sesgo), tales como la ausencia de ocultamiento en la asignación y generación de la secuencia aleatoria (p.ej. Número en una tabla).

Las series de casos y los reportes de caso son estudios observacionales que investigan únicamente pacientes expuestos a la intervención. La fuente de resultados del grupo control no es clara o está implícita, y por tanto, usualmente justifican reducir la calidad de baja a muy baja.

La opinión de un experto no es una categoría de calidad de la evidencia. La opinión de un experto representa la interpretación de la evidencia en el contexto de experiencia de expertos y su conocimiento. Los expertos pueden tener opiniones acerca de la evidencia basados en la interpretación de estudios que van desde, series de casos no controlados (p.ej. Observaciones realizadas por el experto en su práctica) hasta ensayos aleatorizados y revisiones sistemáticas conocidas por el experto. Es importante describir que tipo de evidencia (si publicada o no) se está usando como base para la interpretación.

3. Factores que pueden disminuir la calidad de la evidencia

Las siguientes secciones discutirán en detalle los 5 factores que pueden disminuir la calidad de la evidencia para un desenlace específico y, por tanto, reducir la confianza en el estimativo del efecto.

1. Limitaciones en el estudio (Riesgo de sesgo)

Las limitaciones en el diseño y ejecución del estudio pueden sesgar los estimativos del efecto del tratamiento. La confianza en el estimativo del efecto y en las recomendaciones disminuye si un estudio tiene limitaciones mayores. Entre más serias sean las limitaciones, más probable es que la calidad de la evidencia se disminuya. Existen numerosas herramientas para evaluar el riesgo de sesgo en los ensayos aleatorizados y los estudios observacionales. Este manual describe criterios clave usados por la aproximación GRADE.

La confianza en el estimativo del efecto disminuye si los estudios tienen limitaciones mayores que resulten en una evaluación sesgada del efecto de la intervención. Para los ensayos aleatorizados, las limitaciones resaltadas en la Tabla 5.4 es probable que terminen en resultados sesgados.

Revisiones sistemáticas acerca de las herramientas para evaluar la calidad metodológica de los estudios no aleatorios, han identificado más de 200 listas de chequeo e instrumentos. En la tabla 5.5 se resumen los criterios clave para los estudios observacionales que reflejan el contenido de estas listas de chequeo.

Dependiendo del contexto y el tipo de estudio, puede haber limitaciones adicionales a las mencionadas previamente. Los paneles de las guías y los autores de las revisiones sistemáticas deben considerar todas las limitaciones posibles y deben considerar hasta qué punto las limitaciones de un estudio puedan sesgar los resultados (ver ejemplos 5.2 al 5.8). Si las limitaciones son serias ellos pueden disminuir la calidad de la evidencia en uno o dos niveles.

La transición entre los criterios de riesgo de sesgo de cada estudio individual hacia los juicios acerca de disminuir la calidad de la evidencia por riesgo de sesgo a lo largo de un grupo de estudios que abordan un desenlace particular resulta un desafío. Se sugieren los siguientes principios:

• En cuanto a decidir la calidad global de la evidencia, no se debe promediar a lo largo de los estudios (por ejemplo, si algunos estudios no tienen limitaciones serias, otros tienen limitaciones serias y otras limitaciones muy serias, automáticamente no se puede disminuir la calidad de la evidencia en un nivel promediando la calificación de las limitaciones serias). Por el contrario, se debe hacer una consideración juiciosa de la contribución de cada estudio, concentrándose como guía general, en los estudios de mayor calidad.
• La consideración juiciosa requiere evaluar hasta qué punto cada ensayo contribuye a la estimación de la magnitud del efecto. Esta contribución usualmente reflejará el tamaño de la muestra del estudio y el número de desenlaces, estudios grandes con muchos eventos contribuyen más, estudios más grandes con muchos más eventos contribuirán aún más.
• Se debe ser conservador en los juicios para disminuir la calidad de la evidencia. Es decir, se debe estar seguro que existe un riesgo sustancial de sesgo a lo largo del cuerpo de la evidencia antes de disminuir por riesgo de sesgo.
• El riesgo de sesgo se debe considerar en el contexto de otras limitaciones. Si por ejemplo los autores de la revisión se encuentran en una situación cercana con respecto a dos aspectos de calidad (riesgo de sesgo y por decir, precisión), se sugiere disminuir la calidad por al menos uno de los dos.

Los autores se van a encontrar en muchas de estas situaciones. Ellos deben reconocer que se encuentran en esta situación, hacer explícito porque piensan que están en esa situación y exponer las razones que soporten el juicio realizado.

Para los autores de revisiones sistemáticas

Los autores trabajando en el contexto de Revisiones Sistemáticas Cochrane, pueden usar la siguiente guía para abordar las limitaciones en el estudio (riesgo de sesgo) en dichas revisiones. El Capítulo 8 del Manual Cochrane (Higgins 2011). proporciona una discusión detallada del abordaje del riesgo de sesgo a nivel del estudio en el contexto de una revisión Cochrane, y propone una clasificación del riesgo de sesgo para un desenlace a lo largo de estudios como “riesgo de sesgo bajo”, “riesgo de sesgo no claro” y “riesgo de sesgo alto” (Higgins 2011). Estas evaluaciones caben dentro de la evaluación de las limitaciones del estudio. En particular “riesgo de sesgo bajo” indicaría “sin limitación”; “riesgo de sesgo no claro” indicaría o “sin limitación” o “limitación seria”; y “riesgo de sesgo alto” indicaría “limitación seria” o “limitación muy seria” en la aproximación GRADE. Los autores de las revisiones sistemáticas Cochrane deben usar su juicio para decidir entre las categorías alternativas, dependiendo de la probable magnitud de los potenciales sesgos.

Cada estudio que evalúe un desenlace particular va a ser diferente en cierta medida en el riesgo de sesgo. Los autores deben hacer un juicio global en cuanto a si la calidad de la evidencia implica disminuir con base en las limitaciones del estudio. La evaluación de las limitaciones del estudio se debe aplicar a aquellos estudios que contribuyen a los resultados de la Tabla SoFt, y no a todos los estudios que pueden ser potencialmente incluidos en el análisis.

2. Inconsistencia de los resultados

Inconsistencia se refiere a la heterogeneidad inexplicada de los resultados.

Diferencias verdaderas en el efecto del tratamiento pueden existir cuando hay estimativos del efecto del tratamiento muy diferentes a lo largo de los estudios (e. heterogeneidad o variabilidad en los resultados). Los investigadores deben explorar explicaciones para dicha heterogeneidad, y si no pueden identificar una explicación posible/plausible, la calidad de la evidencia se debe disminuir. La decisión de si se debe disminuir en uno o dos niveles va a depender de la magnitud de la inconsistencia en los resultados.

Los pacientes varían en cuanto a sus riesgos basales o pre-intervención para desenlaces adversos que las intervenciones en salud están diseñadas para prevenir (p.ej. Muerte, trombosis cerebral, infarto de miocardio). Como resultado, las diferencias del riesgo (reducción absoluta de riesgo) en subpoblaciones tienden a variar ampliamente. La reducción del riesgo relativo (RR), por otro lado, tiende a ser similar a lo largo de los subgrupos, incluso si los subgrupos tienen diferencias sustanciales de riesgos basales. Por tanto, cuando se hace referencia a inconsistencias en el tamaño del efecto, nos referimos a las medidas relativas (riesgo relativo (RR) y razón de riesgos (HR) que son las que se prefieren, o razón de probabilidades (OR)).

Cuando características de los pacientes fácilmente identificables permiten con confianza, clasificar a los pacientes en subpoblaciones con riesgos apreciables diferentes, las diferencias absolutas en los desenlaces entre el grupo de intervención y el control diferirán sustancialmente en estas subpoblaciones. Esto a su vez puede justificar diferencias en las recomendaciones a lo largo de las subpoblaciones, más que una disminución en la calidad de la evidencia por inconsistencia en el tamaño del efecto.

A pesar que existen métodos estadísticos para medir la heterogeneidad, existe también una variedad de criterios para evaluarla, que se pueden usar cuando los resultados no se agrupar de forma estadística. Los criterios para determinar si se debe disminuir por inconsistencia se pueden aplicar cuando los resultados son de más de un estudio e incluyen:

• Amplia variación en las estimaciones puntuales a lo largo de los estudios (nota: la dirección del efecto no es un criterio para inconsistencia)
• Amplia variación de las estimaciones puntuales entre los estudios (nota: la dirección del efecto no es un criterio para la inconsistencia)
• Superposición mínima o ausente de los intervalos de confianza (IC), que sugieren que la variación es mayor que la que se esperaría por el azar
• Criterios estadísticos, incluyendo pruebas/test de heterogeneidad que evalúan la hipótesis nula de que todos los estudios tienen la misma magnitud del efecto, tienen un valor p bajo (p<0,05) indicando que se rechaza la hipótesis nula.

El estadístico I2, que cuantifica la proporción de la variación en estimativos puntuales debido a diferencias entre estudios, es grande (ver la nota a continuación para decisiones basadas en el estadístico I2)

Nota: Aunque determinar que constituye un valor I2 grande es subjetivo, se puede usar la siguiente regla de oro:

• <40% puede ser bajo
• 30-60% puede ser moderado
• 50-90% puede ser sustancial
• 75-100% puede ser considerable

La superposición en estos rangos y el uso del “puede ser” como terminología, ilustra la incertidumbre que existe al momento de hacer estos juicios. También es importante resaltar las limitaciones implícitas de este estadístico. Cuando los tamaños de muestra de los estudios individuales son pequeños, el estimativo puntual puede variar sustancialmente, pero como la variación se puede explicar por azar, el I2 puede ser bajo. Por el contrario, cuando los tamaños de muestra son grandes, una diferencia relativa pequeña en el estimativo puntual puede producir un I2grande. Otro estadístico, τ2 (tau cuadrado) es una medida de la variabilidad que tiene una ventaja sobre las otras medidas y es que no depende del tamaño de la muestra.

Todos los abordajes estadísticos tienen limitaciones, y sus resultados se deben ver en el contexto de una evaluación subjetiva de la variabilidad en los estimativos puntuales y la sobre posición de los intervalos de confianza.

Como definimos antes, la inconsistencia es solo importante cuando reduce la confianza en los resultados en relación a una decisión particular. Incluso cuando la inconsistencia es grande, pueda que no disminuya la confianza en los resultados acerca de una decisión particular.

Los desarrolladores de las guías pueden y no considerar este grado de variabilidad importante. Los autores de las revisiones sistemáticas, en menor condición de juzgar si la alta heterogeneidad aparente puede ser desestimada con el argumento que es poco importante, son mucho más propensos a disminuir por inconsistencia.

Si el tamaño del efecto difiere a lo largo de los estudios, las explicaciones para la inconsistencia pueden ser debidas a diferencias en:

• Población (p.ej. Medicamentos pueden tener efectos relativos mayores en población enferma)
• Intervenciones (p.ej. Efectos mayores a dosis más altas)
• Desenlaces (p.ej. Duración del seguimiento)
• Métodos del estudio (p.ej. ECAs con mayor o menor riesgo de sesgo).

Si la inconsistencia se puede explicar por diferencias en las poblaciones, intervenciones o desenlaces, los autores deben ofrecer diferentes estimativos para los grupos de pacientes, intervenciones y desenlaces. Los paneles de las guías deben ofrecer diferentes recomendaciones para los diferentes grupos de pacientes e intervenciones. Si los métodos de los estudios son argumento de las diferencias en los resultados entre los estudios, entonces los autores deben considerar concentrarse en el efecto estimado de los estudios con bajo riesgo de sesgo.

Si una gran variabilidad en la magnitud del efecto persiste sin explicación y los autores fallan en atribuirla a diferencias en alguna de esas cuatro variables, entonces la calidad de la evidencia disminuye. Los autores de las revisiones y el panel de la guía deben también considerar hasta qué punto la incertidumbre del efecto se debe a la inconsistencia. La incertidumbre se refiere a la importancia de la inconsistencia en la confianza en el resultado.

1. Decisión de usar estimativos a partir de un análisis de subgrupos

Es preferible encontrar una explicación para la inconsistencia. La explicación puede radicar en diferencias en la población, la intervención o los desenlaces, que implican dos o más estimativos del efecto, posiblemente con recomendaciones separadas. Sin embargo, los efectos de los subgrupos pueden resultar falsos y pueden no explicar toda la variabilidad en el grado de inconsistencia. De hecho, la mayoría de los efectos de los subgrupos putativos en últimas resultan falsos. Se debe hacer una nota aclaratoria acerca del análisis de los subgrupos y su presentación. (Guyatt 2011).

Los autores de las revisiones y los desarrolladores de las guías deben tener un alto grado de escepticismo con respecto a las explicaciones de los potenciales efectos de los subgrupos, poniendo particular atención en los siguientes 7 criterios:

1. ¿La variable del subgrupo es una característica especificada antes o después de la aleatorización? (las hipótesis de los subgrupos se deben desarrollar a priori)
2. ¿Las diferencias de los subgrupos surgieron por comparación dentro o en lugar de entre los estudios?
3. ¿El análisis estadístico sugiere que el azar es una explicación poco probable para las diferencias de los subgrupos?
4. ¿Las hipótesis precedieron o resultaron después del análisis, e incluyeron una dirección de la hipótesis la cual fue confirmada posteriormente?
5. ¿Fue la hipótesis del subgrupo una de las de menor número de pruebas?
6. ¿Las diferencias del subgrupo son consistentes a lo largo de los estudios y para los desenlaces importantes?
7. ¿La evidencia externa (raciocinio biológico o sociológico) apoya la hipótesis de las diferencias de los subgrupos?

La credibilidad del efecto del subgrupo no es un asunto de sí o no, sino un continuum. Se requiere de un juicio para determinar qué de una manera convincente si el análisis de los subgrupos se basa en los criterios previamente mencionados.

El resultado de este metanálisis sugirió una posible reducción de las muertes durante la hospitalización con la estrategia de PEEP alta, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (RR 0,94; IC 95%: 0,86-1,04). En los pacientes con enfermedad severa (síndrome de dificultad respiratorio agudo), el efecto claramente favorecía la estrategia con PEEP alta (RR 0,90 IC 95% 0,81-1,00; P50, 049). En pacientes con enfermedad severa, los resultados sugieren que la estrategia con PEEP alta puede ser inferior (RR 1.37; IC 95%: 0,98- 1,92).

Aplicando los siete criterios, se encontró que seis de ellos se cumplían, y el séptimo, consistencia a lo largo de los estudios y desenlaces, se cumplía parcialmente: los resultados del análisis de los subgrupos eran consistentes a lo largo de los tres estudios, pero otras formas de medir la severidad de la injuria pulmonar (por ejemplo, tratar la severidad como una variable continua) falló en demostrar una interacción estadísticamente significativa entre la severidad y la magnitud del efecto. En este caso, el análisis del subgrupo es relativamente convincente.

3.  Evidencia indirecta

Se está más confiado en los resultados cuando hay evidencia directa. La evidencia directa consiste en investigaciones que comparan directamente las intervenciones en las que se está interesado, aplicadas en la población de interés y que mide los desenlaces importantes para los pacientes.

Los autores de revisiones sistemáticas y los paneles de las guías deben considerar hasta qué punto están confiados en la aplicabilidad de la evidencia en su pregunta relevante, y de acuerdo a esto disminuir la calidad de la evidencia en uno o dos niveles.

Para los autores de las revisiones sistemáticas

La evidencia directa es juzgada por los usuarios de las tablas de evidencia, dependiendo de la población blanco, la intervención y los desenlaces de interés. Los autores de las revisiones deben responder la pregunta de investigación planteada, y por tanto van a calificar la evidencia directa que encuentran. Las consideraciones realizadas por los autores de las revisiones sistemáticas pueden ser diferentes a las de los paneles de las guías que utilizan revisiones sistemáticas. Entre más clara y explícita se haya formulado la pregunta de investigación, más fácil será para los usuarios entender los juicios de los autores de la revisión sistemática.

Existen cuatro fuentes de evidencia indirecta, que se describen a continuación.

1. Diferencias en la población (aplicabilidad)

Las diferencias entre las poblaciones de los estudios en una revisión sistemática son un problema común para los autores de revisiones sistemáticas y para los paneles desarrolladores de guías. Cuando esto ocurre la evidencia es indirecta. El efecto de la calidad global de la evidencia variará dependiendo qué tan diferentes son las poblaciones, porque puede no disminuirse la calidad o, puede disminuirse en uno o en dos niveles en casos muy extremos. La discusión se refiere a poblaciones humanas diferentes, pero en algunos casos la única evidencia disponible será de estudios en animales como ratas o primates. En general, disminuiríamos la calidad de dicha evidencia en dos niveles por tratarse de evidencia indirecta. Sin embargo, los estudios en animales pueden proveer indicaciones importantes de toxicidad de medicamentos. Aunque los datos de toxicidad en animales no predicen con fiabilidad la toxicidad en los humanos, la evidencia de toxicidad en animales debe generar precaución en las recomendaciones. Otros tipos de estudios no realizados en humanos (p.ej. Evidencia de laboratorio) puede generar evidencia de calidad alta.

2. Diferencias en la intervención (aplicabilidad)

Los autores de las revisiones sistemáticas deben hacer un esfuerzo por asegurar que solo estudios con intervenciones relevantes se incluyan en sus revisiones. Sin embargo, pueden existir excepciones. Generalmente, cuando las intervenciones indirectamente relacionadas con el estudio se incluyen en la revisión, la calidad de la evidencia va a disminuir. En algunos casos la intervención usada será la misma, pero puede ser aplicada de forma diferente dependiendo del contexto.

Los panelistas deben considerar disminuir la calidad de la evidencia si la intervención no se pudiera implementar con el mismo rigor o sofisticación técnica en su contexto, así como se aplicó en el ECA del cual provienen los datos.

3. Diferencias en los desenlaces medidos (desenlaces alternativos)

La aproximación GRADE especifica que aquellos que conducen revisiones sistemáticas como aquellos desarrollando guías de práctica deben comenzar especificando cada desenlace de interés importante. Los estudios disponibles pueden haber medido el impacto de la intervención de interés en desenlaces relacionados, pero diferentes de aquellos de importancia para los pacientes.

La diferencia entre los desenlaces deseados y los medidos pueden relacionarse al período del tiempo (p.ej. Desenlace medido a los 3 meses versus a los 12 meses). Otra fuente de evidencia indirecta relacionada con la medición de los desenlaces es el uso de puntos finales subrogados o sustitutos en lugar de los desenlaces de interés importantes para los pacientes.

En general, el uso de un desenlace subrogado requiere disminuir la calidad de la evidencia en un nivel o incluso en dos. Tener en cuenta la biología, el mecanismo y la historia natural de la enfermedad puede ser de ayuda en la toma de decisiones acerca de evidencia indirecta. Para los subrogados que se encuentran muy alejadas de las vías causales putativas de los desenlaces importantes, nosotros disminuiríamos la calidad de la evidencia con respecto a este desenlace en dos niveles. Los subrogados más cercanos a las vías causales de los desenlaces producen que solo se disminuya la calidad en un nivel.

4. Comparaciones indirectas

Ocurre cuando no se encuentra disponible una comparación entre la intervención A versus B, pero se comparó A versus C y a su vez se comparó B versus C. Dichos estudios permiten comparaciones indirectas de la magnitud del efecto de A versus B. Como resultado de esta comparación indirecta, la evidencia es de menor calidad que la que produciría una comparación cara a cara A y B.

La validez de una comparación indirecta descansa en el supuesto que los factores del diseño del estudio (los pacientes, intervenciones, medición de los desenlaces) y la calidad metodológica no son lo suficientemente diferentes como para resultar en efectos diferentes (en otras palabras, las verdaderas diferencias en el efecto explican las diferencias aparentes). Algunos autores se refieren acerca de esto como “supuesto de similitud”. Como este supuesto siempre es dudoso, las comparaciones indirectas siempre implican bajar la calidad de la evidencia en un nivel. El hecho de disminuirlo dos niveles depende de la posibilidad que los factores alternativos (población, intervenciones, co-intervenciones, desenlaces y métodos del estudio) expliquen o escondan las diferencias en el efecto.

4. Imprecisión

En general los resultados son imprecisos cuando los estudios incluyen relativamente pocos pacientes y pocos eventos y por tanto tienen intervalos de confianza (IC) amplios alrededor del estimativo del efecto. En este caso, uno puede juzgar la calidad de la evidencia más baja de lo que se consideraría a causa de incertidumbre acerca de los resultados.

Adicionalmente a describir cómo se debe usar el intervalo de confianza del 95% como criterio principal para hacer juicios acerca de la imprecisión, también se introduce el tamaño óptimo de información (TOI) (conocido como OIS por su nombre en inglés optimal information size) como un segundo criterio, necesario para determinar la precisión adecuada.

Como GRADE define la calidad de la evidencia de forma diferente para las revisiones sistemáticas y las guías, los criterios para disminuir por imprecisión difieren en tanto que los panelistas de las guías necesitan considerar el contexto de una recomendación y otros desenlaces, mientras que el juicio acerca de un desenlace específico en una revisión sistemática es libre del contexto. Es por esto, que la aproximación GRADE sugiere lineamientos separados para determinar la imprecisión, como se describe en las siguientes secciones.

5. Imprecisión en las guías de práctica clínica

La calidad de la evidencia se refiere hasta qué punto nuestra confianza en el estimativo de efecto es adecuada para soportar una decisión particular. En las guías se consideran todos los desenlaces en conjunto, atendiendo si son críticos o importantes, pero no críticos.

Para los paneles de las guías la decisión de bajar la calidad de la evidencia por imprecisión depende del umbral que representa la base para una decisión de manejo y tomar en consideración el equilibrio entre consecuencias deseables e indeseables. Determinar el umbral aceptable inevitablemente involucra un juicio que debe hacerse explícito.

Consideraciones sobre imprecisión en desenlaces dicótomos

Los desarrolladores de las guías deben considerar el contexto de una recomendación particular para determinar si los resultados de un desenlace dicótomo (binario) son lo suficientemente precisos para soportar dicha recomendación. Establecer un umbral específico para un estimativo aceptable de un efecto de tratamiento involucrará un juicio en el contexto de factores como efectos adversos, toxicidad medicamentosa y costos (ver ejemplo 5.27). Examinar los límites superiores e inferiores del IC en relación con el umbral establecido por el panel de la guía, y a continuación determinar si los criterios para el tamaño óptimo de información se cumplen, ayudará a decidir si se debe bajar la calidad de la evidencia por imprecisión.

Se sugiere que los desarrolladores de las guías consideren los siguientes pasos para decidir si deben o no bajar la calidad de la evidencia por imprecisión:

• Primero considerar si los límites del IC se encuentran en el mismo lado del umbral de decisión establecido. ¿El IC cruza el umbral de decisión clínica entre recomendar y no recomendar el tratamiento? Si la respuesta es afirmativa (p.ej. El IC cruza el umbral), baje por imprecisión independientemente de dónde se encuentre el estimativo puntual y el IC. (ver ejemplo 5.27)
• Si no se cruza el umbral, ¿se cumplen los criterios para un tamaño óptimo de información? (ver nota en TOI y ejemplo 5.29)
• O,
• ¿la tasa de eventos es muy baja y el tamaño de la muestra muy grande (al menos 2000, y quizás 4000 pacientes)? (ver nota de excepción)
• Si ninguno de los criterios se cumple, baje por imprecisión.

Aunque los intervalos de confianza por lo general capturan el grado de imprecisión, pueden resultar engañosos en algunas circunstancias a causa de fragilidad. Específicamente los IC pueden parecer muy robustos, pero un número pequeño de eventos puede producir resultados frágiles. Los intervalos de confianza asumen que todos los pacientes tienen el mismo riesgo (p.ej. Hay un equilibrio pronóstico), y dicha presunción es falsa. La aleatorización mejora un poco este problema en la medida en que equilibra los factores pronósticos entre los grupos de intervención y control, pero la única forma de confiar en que se logra el balance pronóstico es cuando el tamaño de la muestra es grande. Un gran efecto de tratamiento en presencia de tamaños de muestra pequeños, incluso en ECAs, puede ser debido a un desequilibrio pronóstico e implica tener precaución.

Ensayos tempranos que evalúan una pregunta, particularmente si son pequeños, van a sobreestimar sustancialmente el efecto del tratamiento. Una revisión sistemática de estos ensayos también generará un sobreestimado del efecto. Algunos ejemplos de metanálisis que generaron efectos beneficiosos o perjudiciales que fueron refutados posteriormente por ensayos más grandes incluyen los estudios del uso de magnesio en la reducción de la mortalidad después de un infarto de miocardio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la reducción de la incidencia de diabetes, los nitratos en la reducción de la mortalidad infarto de miocardio, y la aspirina para reducir la hipertensión inducida por el embarazo. Una circunstancia similar ocurre cuando los ensayos se detienen tempranamente por beneficios (p.ej. Antes de alcanzar el número necesario total de eventos, o el tamaño de la muestra, que se había calculado para que el ensayo tenga poder suficiente). Estudios simulados y la evidencia empírica sugiere que los ensayos detenidos de forma temprana sobreestiman los efectos del tratamiento (ver ejemplo 5.30). Cuando un efecto de un tratamiento se sobreestima, el IC alrededor del efecto puede parecer falsamente adecuada para cumplir el umbral de decisión clínica, indicando precisión adecuada.

Por tanto, el criterio del umbral de decisión clínica no es suficiente para lidiar con el asunto de precisión, y se requiere también el criterio de tamaño óptimo de información.

Nota: Tamaño óptimo de información (TOI). Para hacer frente a la vulnerabilidad del intervalo de confianza como un criterio para adecuada precisión, se sugiere el “tamaño óptimo de información” como segundo criterio necesario a considerar. El TOI se aplica como una regla de acuerdo a lo siguiente:

• Si el número total de pacientes incluidos en una revisión sistemática es menor que el número de pacientes generados por el cálculo convencional del tamaño de la muestra, para un único ensayo con adecuado poder, considere bajar por imprecisión.

Existen muchas calculadoras disponibles en línea para el cálculo del tamaño de la muestra. Una simple de usar se puede encontrar en http://www.stat.ubc.ca/rollin/stats/ssize/b2.html. Como alternativa al cálculo del TOI los desarrolladores de las guías también pueden consultar las figuras que muestran la relación entre el tamaño de la muestra requerido, o el número de eventos necesario y el tamaño del efecto. Ver en el ejemplo 5.28 que demuestra cómo se usan estas figuras.

Excepción: Tasa de eventos baja con tamaños de muestra grandes, una excepción a la necesidad de TOI

Cuando las tasas de eventos son bajas, los IC alrededor del efecto relativo pueden ser amplios, pero si los tamaños de muestra son lo suficientemente grandes, es probable que el equilibrio pronóstico se haya alcanzado en efecto y que el IC alrededor del efecto absoluto sea angosto. En tales circunstancias el juicio acerca de la precisión se puede basar en el IC alrededor del efecto absoluto y puede no disminuir la calidad de la evidencia por imprecisión. (Ver ejemplos 5.31 y 5.32)

Si consideramos que la intervención es un medicamento sin efectos adversos serios, inconveniencia mínima y un costo modesto, podríamos establecer un umbral para una reducción absoluta de eventos cerebrovasculares de 0,5% o un NNT= 200, incluso este pequeño efecto garantizaría una recomendación. El IC completo (0,6% a 2,0%) cae a la izquierda del umbral del 0,5% y por tanto excluye cualquier beneficio menor del umbral. Podemos concluir que la precisión de la evidencia es suficiente para soportar una recomendación y no bajar la calidad de la evidencia por imprecisión.

Por otro lado, si el medicamento se asocia con toxicidad seria, estaríamos reacios a hacer una recomendación a menos que la reducción absoluta del evento cerebrovascular sea al menos del 1% o NNT =100 (línea roja en la figura previa). En estas circunstancias, la precisión es insuficiente ya que el IC abarca efectos del tratamiento menores que este umbral (p.ej. Tan pequeños como 0,6%). Una recomendación a favor de la intervención todavía sería apropiada si el estimativo puntual de 1,3% llega al umbral, pero bajaríamos la calidad de la evidencia en un nivel por imprecisión (p.ej. De alta a moderada).

Como una alternativa al cálculo del TOI, los autores de las revisiones y las guías pueden también consultar una figura para determinar el TOI.

El poder, sin embargo, se relaciona en mayor medida al número de eventos que al tamaño de la muestra.

Nota: Elección de la Reducción Relativa del Riesgo

Nosotros hemos sugerido usar RRR del 20% al 30% para calcular el TOI. La elección de la RRR es una cuestión de juicio, y existirán casos en las que la información recolectada previamente sugiere elegir un valor menor o un mayor valor de la RRR para calcular el TOI.

Detener tempranamente los ensayos puede resultar en un efecto sobreestimado del tratamiento y un juicio incorrecto de precisión.

Consideraciones para desenlaces continuos

Las consideraciones para bajar la calidad de la evidencia por imprecisión en las variables continuas siguen la misma lógica que para las variables binarias. El proceso comienza bajando la calidad por imprecisión si una recomendación se alterara si el límite inferior o superior del IC representara el verdadero efecto. Si el IC no cruza este umbral, pero la evidencia falla en cumplir el criterio de TOI, los autores de la guía deberían considerar bajar la calidad de la evidencia por imprecisión. En este caso, juzgar el criterio del TOI requerirá el cálculo del tamaño de la muestra para variables continuas.

En el contexto de una guía, el umbral de decisión clínica para un estimativo de tratamiento aceptable requiere consideración del contexto completo de una recomendación, incluyendo otros desenlaces, como todos los potenciales beneficios y efectos adversos importantes (ver ejemplo 5.33).

6. Imprecisión en las revisiones sistemáticas

La calidad de la evidencia se refiere a la confianza en el estimativo del efecto. En las revisiones sistemáticas cada desenlace se considera de forma separada.

Los autores de las revisiones sistemáticas no deberían bajar la calidad por imprecisión con base a un balance entre consecuencias deseables e indeseables, no hace parte de su trabajo hacer juicios de valor y preferencias. Por tanto, al momento de juzgar la precisión no se deben concentrar en el umbral que representa la base para tomar una decisión de manejo, sino que por el contrario deben considerar el tamaño óptimo de información para hacer estos juicios.

Consideraciones para desenlaces dicótomos

Sugerimos que los autores de las revisiones sistemáticas consideren los siguientes pasos para decidir bajar la calidad de la evidencia por imprecisión:

• Si el criterio de tamaño óptimo de información no se cumple, baje por imprecisión, a menos que el tamaño de muestra sea muy grade (al menos 2000, e incluso 4000 pacientes)
• Si se cumple el criterio de TOI y el IC 95% excluye el no efecto (p.ej. IC alrededor del RR excluye 1,0), no baje por imprecisión
• Si se cumple el criterio del TOI, y el IC 95% sobrepasa el no efecto (p.ej. IC incluye el RR de 1,0) baje por imprecisión si el IC falla en excluir los beneficios importantes o los riesgos importantes (ver ejemplo 8)

Nota: Para poder ser usadas por los desarrolladores de las guías, una revisión sistemática puede señalar cuales umbrales de beneficio implicarían bajar por imprecisión.

Aunque cumplir el umbral del TOI en la presencia de un IC que excluye el no efecto indica una precisión adecuada, lo mismo no es cierto cuando el estimado puntual falla en excluir el no efecto. Considere el ejemplo a continuación, éste sugiere que cuando el criterio de TOI se cumple y el IC incluye el efecto nulo, los autores de la revisión sistemática deben considerar si el IC incluye un beneficio o riesgo apreciable.

Los autores deben usar su juicio al decidir qué constituye un beneficio y un riesgo apreciable y justificar sus elecciones. Si los autores fallan en argumentar el umbral, nuestro umbral predeterminado sugerido para un beneficio o riesgo apreciable que garantiza bajar es una RRR o un incremento del RR de 25% o mayor.

Consideraciones para desenlaces continuos

Los autores de las revisiones pueden calcular el TOI para una variable continua exactamente de la misma forma que lo hacen para variables binarias, especificando umbral de los errores α y β (hemos sugerido 0,05 y 0,2) y del Δ, y seleccionando la desviación estándar poblacional apropiada basados en uno de los estudios relevantes.

Si se va a bajar por imprecisión depende de la elección de la diferencia (Δ) que se desea detectar y el tamaño de la muestra requerido. De nuevo, el mérito de la aproximación GRADE no es que asegura un acuerdo entre individuos racionales, sino que los juicios que se hacen, se hagan de forma explícita.

Desenlaces reportados como una diferencia promedio estandarizada

Un desafío particular al momento de calcular el TOI para las variables continuas aparece cuando los estudios han utilizado diferentes instrumentos para medir un constructo, y el estimativo agrupado se calcula usando una diferencia promedio estandarizada. Los autores de revisiones sistemáticas y de las guías se van a encontrar por lo general con esta situación al momento de tratar con los desenlaces reportados por pacientes tales como la calidad de vida. En este contexto, se sugiere que los autores elijan uno de los instrumentos disponibles (idealmente uno en el cual esté disponible un estimativo de la diferencia mínima importante) y se calcule el TOI usando este instrumento.

Como puede generar falsas esperanzas, dudamos en ofrecer umbral como regla de oro para el número absoluto de pacientes requeridos para una precisión adecuada para variables continuas. Por ejemplo, usar el α estándar (0,05) y β (0,2) y el tamaño del efecto de 0,2 desviaciones estándar representando un efecto pequeño, requiere un tamaño de muestra total aproximado de 400 (200 por grupo), tamaño de muestra que puede no ser suficiente para asegurar un equilibrio pronóstico.

Sin embargo, cuando hay tamaños de muestra que son menores de 400, los autores de la revisión y los desarrolladores de las guías deben considerar bajar por imprecisión. En el futuro simulaciones estadísticas van a proporcionar la base para una regla de oro robusta para los desenlaces continuos. Las limitaciones para un umbral del tamaño de muestra arbitrario sugieren la conveniencia de abordar la precisión calculando el TOI relevante para cada variable continua.

7. Bajar dos niveles por imprecisión

Cuando existen muy pocos eventos y los IC alrededor de los estimativos del efecto absoluto y relativo, que incluye tanto un beneficio como un riesgo apreciable, los autores de las revisiones y los desarrolladores de las guías deben considerar bajar la calidad de la evidencia en dos niveles.

5. Sesgo de publicación

El sesgo de publicación es una sub o sobre estimación sistemática de los efectos beneficiosos o riesgosos subyacentes debido a una publicación selectiva de estudios. La confianza en los estimativos combinados de los efectos de una revisión sistemática puede disminuirse cuando se sospecha sesgo de publicación, incluso cuando los estudios por si solos tienen bajo riesgo de sesgo.

Nota: Algunos sistemas que evalúan la calidad del cuerpo de evidencia usan el término “sesgo de reporte” con 2 subcategorías: reporte selectivo de desenlaces y sesgo de publicación. Sin embargo, GRADE considera el reporte selectivo de desenlaces bajo el riesgo de sesgo (limitaciones del estudio), puesto que se puede evaluar en cada estudio. Por el contrario, cuando todo un estudio se queda sin publicar (no reportado), se puede evaluar la posibilidad de sesgo de publicación solo con mirar el grupo de los estudios. Actualmente GRADE sigue el abordaje de la Colaboración Cochrane y considera el reporte selectivo de desenlaces como un aspecto del riesgo de sesgo en los estudios individuales (The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias. [Higgns 2011b]).

La evidencia empírica sugiere que los estudios que reportan hallazgos estadísticamente significativos son más probables que sean aceptados para publicación que aquellos que reportan hallazgos estadísticamente insignificantes (“estudios negativos”). El sesgo de publicación aparece cuando un estudio completo no se reporta. La falta de éxito en identificar estudios es un resultado típico de estudios que permanecen no publicados u obscuramente publicados (p.ej. En revistas con circulación limitada, no indexadas en grandes bases de datos, como resúmenes de conferencias o tesis), y por tanto los metodólogos han llamado este fenómeno como “sesgo de publicación”. Los autores de revisiones sistemáticas pueden fallar en identificar estudios no publicados o que hayan sido publicados en revistas no indexadas, de circulación limitada o en literatura gris, aún cuando empleen las técnicas más rigurosas de búsqueda. Si no se implementan técnicas de búsqueda rigurosas es difícil hacer un juicio de sesgo de publicación puesto que los estudios pueden no ser identificados debido a sesgo de publicación como por un esfuerzo insuficiente para identificarlos.

El riesgo de sesgo de publicación puede ser mayor en revisiones sistemáticas de estudios observacionales que en las revisiones de ECAs. Esto puede ocurrir especialmente si los estudios observacionales se conducen automáticamente a partir de registros de pacientes o historias clínicas. En estas instancias resulta difícil para el autor saber si el estudio observacional que aparece en la literatura representa todo o una fracción (usualmente aquellos que mostraron resultados “interesantes”) de los estudios conducidos.

Los estudios con tamaños de muestra pequeños son más propensos a no ser publicados o ignorados. Discrepancias entre los resultados de metanálisis de estudios pequeños y de estudios más grandes posteriores pueden ocurrir hasta en el 20% de los casos, el sesgo de publicación puede contribuir de manera importante en dichas discrepancias. Por lo tanto se debe sospechar sesgo de publicación cuando la evidencia se limita a un pequeño número de estudios pequeños. Esto resulta especialmente cierto si muchos de estos estudios pequeños muestran beneficios de alguna intervención.

Los métodos para detectar el posible sesgo de publicación en una revisión sistemática incluyen inspección visual y pruebas de asimetría en los gráficos de embudo (para mayor información los lectores pueden consultar el Manual Cochrane. Capítulo 104. Detectando sesgos de publicación). El examen empírico de los patrones de los resultados puede sugerir sesgo de publicación si los resultados son asimétricos con respecto al resumen del estimado del efecto. Esto se puede determinar tanto mediante inspección visual de la gráfica de embudo (como se muestra a continuación) o a partir de un resultado positivo en una prueba estadística de asimetría. Como regla de oro, la gráfica de embudo y las pruebas estadísticas de asimetría se deben usar para detectar sesgo de publicación si existen al menos 10 estudios incluidos en el metanálisis (algunos dicen que al menos 5 estudios).

Otra prueba utilizada para detectar sesgo de publicación es el método de “recortar y llenar”, que es una extensión del gráfico de embudo. Esta técnica de “recortar y llenar” comienza quitando los estudios pequeños y “positivos” que no tienen una contraparte negativa, dejando así un gráfico de embudo simétrico. El supuesto nuevo efecto verdadero se calcula usando los efectos de los estudios incluidos en el nuevo gráfico de embudo. El siguiente paso es agregar los estudios hipotéticos que reflejan los resultados de los estudios positivos, pero conservando el nuevo efecto estimado combinado. Es importante notar que aún si se detecta asimetría, puede no ser resultado de un sesgo de publicación. Por ejemplo, en estudios pequeños, efectos sobreestimados puede producir un gráfico de embudo asimétrico que podría explicarse por limitaciones diferentes del sesgo de publicación como una población de estudio restrictiva. Para fortalecer conclusiones en relación con el sesgo de publicación se recomienda usar múltiples pruebas.

Los metanálisis recursivos acumulados, utilizados para detectar el sesgo de retraso en el tiempo, realizan un metanálisis al final de cada año, identificando cambios en el estimado del efecto para cada año en curso. Si el efecto de una intervención continúa disminuyendo, indica fuertemente sesgo de retraso en el tiempo.

Independientemente de la prueba utilizada, los autores de revisiones sistemáticas y los desarrolladores de las guías deben tener presente que dichas pruebas son susceptibles de tener errores y que sus resultados se deben interpretar con precaución. Es extremadamente difícil estar seguro que no existe sesgo de publicación y casi igual de difícil de establecer un umbral de cuando bajar la calidad de la evidencia porque hay una sospecha fuerte de sesgo de publicación. Por ésta razón GRADE sugiere bajar la calidad de la evidencia por sesgo de publicación máximo en un nivel.

Las revisiones sistemáticas realizadas tempranamente en el desarrollo del cuerpo de la investigación pueden estar sesgadas por la tendencia a publicar tempranamente los resultados “positivos” y por la no publicación o la publicación tardía de los resultados negativos. Esto se conoce como “sesgo de tiempo” y es especialmente cierto en los estudios financiados por la industria.

Uso de gráficos de embudo para detectar sesgo de publicación

En el grafico A los círculos representan los estimados puntuales en los estudios. El patrón de distribución asemeja un embudo invertido. Los estudios más grades tienden a estar más cerca al estimado combinado (la línea discontinua). En este caso, los tamaños de los efectos de los estudios más pequeños se encuentran más o menos simétricamente distribuidos alrededor del estimado combinado.

En el grafico B se detecta el sesgo de publicación. Este gráfico de embudo muestra que los estudios más pequeños no están simétricamente distribuidos ni alrededor del estimado puntual (dominado por los estudios más grandes) ni de los resultados de los mismos estudios más grandes. Los estudios que se deberían encontrar en el cuadrante inferior derecho están ausentes. Una posible explicación para estos resultados es el sesgo de publicación – un sobreestimado del efecto de tratamiento relativo al verdadero efecto subyacente.

¿Cuándo bajar la calidad de la evidencia por sospecha de sesgo de publicación?

Los paneles de las guías y los autores de revisiones sistemáticas deben considerar el grado de incertidumbre acerca de la magnitud del efecto debido a publicación selectiva de estudios y deben bajar la calidad de la evidencia en un nivel. Considere:

• Diseño del estudio (experimental versus observacional)
• Tamaño del estudio (estudios pequeños versus estudios grandes)
• Sesgo de tiempo (publicación temprana de resultados positivos)
• Estrategia de búsqueda (¿fue exhaustiva?)
• Asimetría del gráfico de embudo.

La consideración de los factores que disminuyen la calidad de la evidencia debe preceder la consideración de las razones para aumentarla. Por tanto, los 5 factores que disminuyen la calidad de la evidencia (riesgo de sesgo, imprecisión, inconsistencia, evidencia indirecta y sesgo de publicación) deben ser calificados previo a los 3 factores para aumentar la calidad (gran efecto/efecto de gran magnitud, gradiente dosis- respuesta y efectos de confusión residual). La decisión para aumentar la calidad de la evidencia solo debe realizarse cuando no hay limitaciones serias en cualquiera de las 5 áreas que reducen la calidad de la evidencia.

Las siguientes secciones discuten en detalle los 3 factores que permiten aumentar la calidad de la evidencia, p.ej. Incrementar la confianza en el estimado del efecto.

4. Factores que pueden aumentar la calidad de la evidencia

Bajo la aproximación GRADE, el cuerpo de la evidencia proveniente de estudios observacionales se clasifica inicialmente como baja calidad de evidencia (p.ej. Baja confianza en el estimado del efecto). Sin embargo, existen ocasiones en las que se tiene alta confianza en el estimado del efecto proveniente de estudios observacionales (incluyendo cohortes, casos y controles, antes y después, estudios de series de tiempo, etc.) y estudios experimentales no aleatorizados (p.ej. Estudios cuasi-aleatorios o ensayos controlados no aleatorizados). Las circunstancias en las cuales el cuerpo de evidencia de estudios observacionales puede proveer más alta confianza que la baja confianza en los estimados de los efectos probablemente ocurren con poca frecuencia.

Nota: aunque existe teóricamente la posibilidad de incrementar la calidad de estudios controlados aleatorizados, tenemos que encontrar un ejemplo convincente de una instancia de este tipo.

6. Efecto de gran magnitud

Cuando el cuerpo de la evidencia de estudios observacionales no se disminuye por ninguno de los 5 factores, y arroja estimados grandes o muy grandes de la magnitud del efecto una intervención, en ese caso se puede tener más confianza acerca de los resultados. En esas situaciones, a pesar que los estudios observacionales tienen mayor probabilidad de sobreestimar el verdadero efecto, el diseño del estudio que es más propenso al sesgo es poco probable que explique la totalidad del beneficio aparente (o riesgo). La decisión de aumentarla calidad de la evidencia porque hay un efecto grande o muy grande (tabla 5.9) debe considerar no solo el estimado puntual sino también la precisión (amplitud del IC) alrededor del efecto: uno debe rara vez y con mucha precaución subir la calidad de la evidencia por un gran efecto aparente si el IC se superpone sustancialmente con efectos más pequeños que el umbral elegido de importancia clínica.

Existe mayor probabilidad de aumentar la calidad de la evidencia por magnitud de efecto grande o muy grande si:

• El efecto es rápido
• El efecto es consistente a lo largo de los sujetos
• Trayectoria previa de la enfermedad se revierte
• La gran magnitud del efecto está soportada por evidencia indirecta

Nota: cuando los desenlaces son subjetivos es importante tener precaución al momento de considerar subir la calidad sólo por los grandes efectos observados. Esto resulta especialmente cierto cuando los evaluadores de los desenlaces conocían a qué grupo del estudio pertenecían los sujetos (p.ej. no eran ciegos)

7. Gradiente dosis- respuesta

La presencia del gradiente dosis respuesta ha sido reconocido por mucho tiempo como un criterio importante por aceptar como cierto la relación causa-efecto putativa. La presencia del gradiente dosis-respuesta puede incrementar nuestra confianza en los hallazgos de los estudios observacionales y por tanto aumentar la calidad de la evidencia.

8. Efecto de los potenciales factores de confusión residual

En ocasiones todos los potenciales factores de confusión residual de estudios observacionales pueden estar funcionando para disminuir el efecto demostrado o incrementar el efecto, si no se observó ningún efecto

Los estudios observacionales rigurosos medirán con precisión los factores pronóstico asociados al desenlace de interés y conducirán un análisis ajustado que demuestre las diferencias en la distribución de estos factores entre los grupos de intervención y control. La razón por la cual en la mayoría de las instancias se considera que los estudios observacionales solo proveen evidencia de baja calidad es que los determinantes no medidos o desconocidos de desenlaces no incluidos en el análisis ajustado es probable que se distribuyan de forma desigual entre los grupos de intervención y control, lo que se refiere como “confusión residual” o “sesgo residual”.

En ocasiones, todos los posibles factores de confusión (sesgos) de estudios observacionales no evaluados en el análisis ajustado (p.ej. factores de confusión residual) de un estudio observacional riguroso puede resultar en una subestimación de un efecto del tratamiento aparente. Si, por ejemplo, solo los pacientes más enfermos reciben una intervención o exposición experimental, y sin embargo todavía les va mejor, es probable que el efecto de la intervención o exposición actual sea incluso mayor que el sugerido por los datos. Una situación paralela existe cuando los estudios observacionales han fallado en demostrar una asociación.

5. Calidad global de la evidencia

La calidad global de la evidencia es la calificación combinada de la calidad de la evidencia a lo largo de todos los desenlaces considerados críticos para responder la pregunta de investigación (p.ej. tomar una decisión o recomendación).

Se advierte en contra de un enfoque mecánico en la aplicación de criterios para disminuir o aumentar la calidad de la evidencia. Aunque GRADE sugiere la consideración inicial por separado de cinco categorías de razones para reducir la calidad de la evidencia y tres categorías para aumentarla, con decisiones de si/no para subirla o bajarla en cada caso, la calificación final de la calidad global de la evidencia ocurre como un continuum de confianza en las estimaciones de los efectos.

Para los autores de las revisiones sistemáticas

Los autores de las revisiones sistemáticas no califican la calidad global de la evidencia a lo largo de los desenlaces. Como las revisiones sistemáticas no formulan recomendaciones, o al menos no lo deberían hacer, los autores califican la calidad de la evidencia solo para cada desenlace de forma separada.

Para los paneles de las guías y otros que formulan recomendaciones

El panel de la guía debe determinar la calidad global de la evidencia a lo largo de todos los desenlaces críticos esenciales para la recomendación que realizan. Los paneles de las guías proveen un único grado de la calidad de la evidencia para cada recomendación, pero la fuerza de la recomendación usualmente depende de la evidencia no solo de uno, sino de varios desenlaces importantes para los pacientes y de la calidad de la evidencia para cada uno de estos desenlaces.

Como la aproximación GRADE califica la calidad de la evidencia de forma separada para cada desenlace, es frecuente que la calidad difiera a lo largo de los desenlaces. Al momento de determinar la calidad global de la evidencia a lo largo de los desenlaces:

• Considere solamente los desenlaces que se hayan considerado críticos
• Si la calidad de la evidencia es la misma para todos los desenlaces críticos, entonces esta se vuelve la calidad global de la evidencia que soporta la respuesta a la pregunta
• Si la calidad de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces críticos, es lógico que la confianza global en los estimativos de los efectos no puede ser mayor que la menor confianza en el estimativo del efecto para cualquiera de los desenlaces críticos para la toma de decisiones. Por tanto, la menor calidad de la evidencia para cualquier desenlace crítico, determina la calidad global de la evidencia.

Sin embargo, cuales desenlaces son críticos depende de la evidencia. En ocasiones, la confianza global en el estimativo del efecto puede que no provenga de los desenlaces juzgados como críticos al principio del proceso del desarrollo de la guía – los juicios acerca de cuáles desenlaces son críticos para la decisión (recomendación) pueden cambiar al considerar los resultados. Nótese que dichos juicios requieren consideraciones cuidadosas y rara vez suceden.

Por ejemplo, considere la siguiente pregunta: ¿se debe usar estatinas versus no estatinas en individuos en los que no se ha documentado enfermedad coronaria, pero con alto riesgo de eventos cardiovasculares? los desarrolladores de las guías inician el proceso considerando los desenlaces: muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, eventos cerebrovasculares y efectos adversos, como críticos para la decisión.

Una revisión sistemática o ensayos aleatorizados demostraron reducción consistente en el infarto de miocardio y eventos cerebrovasculares, pero no encontraron reducciones significativas en las muertes coronarias. Los efectos adversos serios fueron inusuales y reversibles con la descontinuación del medicamento. Los autores de las guías encontraron que para tres de cuatro desenlaces (infarto de miocardio, eventos cerebrovasculares y efectos adversos) había alta calidad de la evidencia. Para las muertes coronarias la calidad de la evidencia era moderada por imprecisión.

¿La calidad global de la evidencia a lo largo de los desenlaces debería ser alta o moderada? Los juicios realizados al principio del proceso sugieren que la respuesta es calidad de la evidencia “moderada”. Sin embargo, una vez que se establece que el riesgo de infarto de miocardio y de eventos cerebrovasculares disminuye con estatinas, la mayoría de las personas considerarían que es una razón convincente para usar estatinas. Saber si la mortalidad coronaria también disminuye ya no resulta necesario para la decisión (siempre y cuando sea poco probable que se incremente). Considerando esto, la forma más apropiada de designar la calidad global de la evidencia es “alta”.

CAPÍTULO 6. De la evidencia a las recomendaciones

1. Las recomendaciones y su fuerza

La fuerza de una recomendación refleja el grado de confianza de un panel de una guía, en que los efectos deseados de una intervención son mayores que los efectos indeseables, o viceversa, a lo largo de los pacientes para los cuales está dirigida la recomendación.

GRADE específica dos categorías de la fuerza de la recomendación. Si bien GRADE sugiere usar los términos recomendación fuerte y recomendación débil, aquellos que formulan las recomendaciones pueden elegir distintos términos para caracterizar estas dos categorías de la fuerza.

En casos especiales, el panel de la guía puede recomendar que una intervención se use solo en investigación hasta que se generen más datos, lo que permitiría una recomendación más completa o no hacer una recomendación en absoluto.

Existen limitaciones para la calificación formal de las recomendaciones. Al igual que la calidad de la evidencia, el balance entre efectos deseables e indeseables refleja un continuum.  Es por esto, que se asociará con algún grado de arbitrariedad el poner una recomendación particular en categorías como “fuerte” y “débil”. La mayoría de organizaciones que producen guías han decidido que las ventajas de un grado de recomendación explícita sobrepasan sus desventajas.

Figura 6.1. Fuerza de las recomendaciones: un continuum dividido en categorías

Para un panel de guía y otros que formulen recomendaciones para ofrecer recomendaciones fuertes, deben tener certeza de los varios factores que influyen la fuerza de la recomendación. El panel también debe tener la información relevante disponible que soporta el balance hacia los efectos deseables de una intervención (para recomendar la acción) o los efectos indeseables (para recomendar en contra de la acción).

Cuando el panel de una guía no tiene certeza si el balance es claro o cuando la información relevante acerca de los varios factores que influyen en la fuerza de la recomendación no se encuentra disponible, el panel de la guía debe ser más cauteloso y en la mayoría de los casos debe optar por formular recomendaciones débiles.

Figura 6.2. Escalas de balance para describir recomendaciones fuertes versus débiles

Para ayudar a la interpretación, GRADE sugiere implicaciones de recomendaciones fuertes o débiles que acompaña a las recomendaciones. La ventaja de dos categorías de la fuerza de la recomendación es que provee una clara dirección para pacientes, clínicos y desarrolladores de políticas.

La individualización de la toma de decisiones clínicas con recomendaciones débiles sigue siendo un desafío. Aunque los clínicos deben siempre considerar las preferencias y valores de los pacientes, cuando se enfrentan a una recomendación débil deben tener una conversación más detallada con los pacientes que la que deberían tener si fuese una recomendación fuerte, para asegurar que la decisión final es coherente con las preferencias y valores del paciente.

Es importante resaltar que los clínicos, pacientes, pagadores, comités de revisión institucional, otros interesados o los tribunales nunca deberían ver las recomendaciones como obligación. Incluso las recomendaciones fuertes basadas en evidencia de alta calidad no se aplicarán a todos los pacientes y en todas las circunstancias.

Los usuarios de las guías pueden concluir razonablemente que seguir algunas recomendaciones fuertes basadas en evidencia de alta calidad puede ser un error para algunos pacientes. Ninguna guía de práctica clínica o recomendación puede tener en cuenta todas las posibles características únicas de pacientes o circunstancias clínicas. Por lo tanto, nadie a cargo de evaluar las acciones de los clínicos, debe intentar aplicar las recomendaciones de memoria o de manera absoluta.

1. Recomendaciones fuertes

Una recomendación fuerte es aquella con la cual el panel de la guía tiene confianza que el efecto deseable de la intervención supera los efectos indeseables (recomendación fuerte para una intervención) o que los efectos indeseables de una intervención, superan los efectos deseables (recomendación fuerte en contra de una intervención).

Nota: las recomendaciones fuertes no necesariamente son recomendaciones de alta prioridad

Una recomendación fuerte implica que la mayoría o todos los individuos se beneficiarían por el curso de acción recomendado. 

2. Recomendaciones débiles

Una recomendación débil es aquella en la cual el efecto deseable probablemente sobrepase los efectos indeseables (recomendación débil para una intervención), o los efectos indeseables probablemente sobrepasen los efectos deseables (recomendación débil en contra de una intervención), pero existe una incertidumbre apreciable.

Una recomendación débil sugiere que no todos los individuos se beneficiarían por el curso de acción recomendado. Se necesita considerar más cuidadosamente que lo usual las circunstancias individuales, las preferencias y los valores de los pacientes. Cuando hay recomendaciones débiles, los clínicos deben dedicar más tiempo a compartir el proceso de toma de decisión, asegurándose que se explican de forma clara y comprensible los beneficios y riesgos potenciales a los pacientes.

Nombres alternativos para recomendaciones débiles

Algunos se han preocupado que el término “recomendación débil”, experimente una connotación negativa no intencionada con la palabra “débil”, incluso confundiéndola frecuentemente con evidencia “débil”. Para evitar confusión, se pueden usar los siguientes términos en lugar de “recomendación débil”:

• Condicional (dependiendo de los valores de los pacientes, disponibilidad de recursos o el contexto)
• Discrecional (basado en la opinión del paciente o del clínico)
• Calificada (por una explicación con respecto a los temas que podrían llevar a decisiones diferentes).

Si se usa alguna de las variaciones, es esencial que los autores sean consistentes con todas las recomendaciones a lo largo de la guía y en todas las guías que produzcan.

3. Recomendaciones para el uso de intervenciones únicamente en investigación

Intervenciones prometedoras (usualmente nuevas) con evidencia hasta ahora insuficiente del beneficio que soporte su uso, pueden estar asociadas con potenciales daños o costos. Quienes tomas las decisiones pueden preocuparse de proveer recomendaciones favorables prematuras de uso, alentando la rápida difusión de intervenciones potencialmente ineficaces o perjudiciales, y previniendo el reclutamiento de investigaciones en curso. Igualmente pueden estar reacios a recomendar en contra de dichas intervenciones por miedo a inhibir investigación futura. Formulando una recomendación para el uso de una intervención únicamente en el contexto de investigación, los autores pueden proporcionar un estímulo importante a los esfuerzos para responder las preguntas de investigación, resolviendo la incertidumbre sobre el manejo óptimo.

Recomendaciones para usar intervenciones únicamente en investigación son apropiadas cuando se cumplen tres condiciones:

• La evidencia hasta el momento es insuficiente para apoyar decisiones a favor o en contra de la intervención
• Es probable que la investigación futura tenga gran potencial de reducir la incertidumbre acerca de los efectos de la intervención
• Se piensa que la investigación futura será de buena calidad con relación a los costos anticipados

Las recomendaciones para el uso de intervenciones en investigación deben acompañarse de sugerencias detalladas sobre las preguntas de investigación específicas que se deberían abordar, particularmente los desenlaces importantes para el paciente que se deben medir.  La recomendación para investigación se puede acompañar de una recomendación fuerte explícita acerca de no usar la intervención experimental fuera del contexto de investigación.

4. Ninguna recomendación

Existen 3 razones por las cuales quienes formulan las recomendaciones pueden estar reacios a formular una recomendación a favor o en contra de una estrategia de manejo particular, y también concluyen que recomendar el uso de la intervención solo en investigación tampoco es apropiado. Estas razones son:

• La confianza en el estimativo del efecto es tan baja que el panel siente que una recomendación es muy especulativa (ver la discusión de este tema del US PreventativeServicesTaskForce [Petitti 2009]).
• Independientemente de la confianza en el estimativo del efecto, el balance es tan pequeño, y los valores y preferencias y las implicaciones de los recursos son desconocidos o muy variables, por lo que el panel tiene gran dificultad decidiendo la dirección de la recomendación. las compensaciones están tan estrechamente equilibradas.
• Dos opciones de manejo que tienen consecuencias indeseables muy diferentes, y es probable que la reacción de los pacientes a estas consecuencias sea tan diferente que no hay razón para pensar acerca de valores y preferencias típicas.

La tercera razón requiere explicación. Considere pacientes adultos con talasemia mayor que están considerando trasplante de células hematopoyéticas (posibilidad de cura pero con un riesgo de mortalidad temprana del 33%) versus tratamiento médico continuo con transfusión y quelación de hierro (morbilidad continua y un pronóstico incierto). Un panel de una guía puede considerar que en dichas situaciones la única recomendación sensata es una discusión entre el paciente y el médico para determinar las preferencias de los pacientes.

Sin embargo, para los usuarios de las guías puede resultar frustrante la falta de orientación cuando el panel de la guía falla en formular una recomendación. El USPSTF establece: “quienes toman las decisiones no se pueden dar el lujo de esperar cierta evidencia. Aún cuando la evidencia es insuficiente, los clínicos deben proporcionar consejo, los pacientes deben tomar decisiones, y los desarrolladores de políticas deben establecer políticas” [Petitti 2009].

Los clínicos rara vez explorarán la evidencia tan minuciosamente como el panel de la guía, ni van a dedicar mucha atención al balance, o los posibles valores y preferencias subyacentes de la población. GRADE alienta a los paneles a pasar este inconveniente y a formular recomendaciones aún cuando la confianza en el estimativo del efecto es baja y/o las consecuencias deseables e indeseables están estrechamente balanceadas. Dichas recomendaciones, inevitablemente serán débiles y se pueden acompañar de calificaciones.

En la circunstancia inusual en la que el panel decida no formular la recomendación, deben especificar la razón de esta decisión (ver arriba).

2. Factores que determinan la dirección y fuerza de las recomendaciones

Cuatro factores clave influyen la dirección y la fuerza de una recomendación (tabla 6.2)

5. Balance entre consecuencias deseables e indeseables

Al momento de decidir acerca del balance entre desenlaces deseables e indeseables (intercambio), se deben considerar dos dominios:

• El mejor estimativo de la magnitud de los efectos deseables e indeseables (resumidos en perfiles de evidencia)
• Importancia de los desenlaces – valores típicos que los pacientes o la población aplica a estos desenlaces (“peso” de los desenlaces).

Estimativos de la magnitud de los efectos deseables e indeseables

Efectos relativos grandes de una intervención consistentemente apuntando a la misma dirección – hacia efectos deseables o hacia efectos indeseables, es más probable que garanticen una recomendación fuerte.

Al contrario, efectos relativos grandes de una intervención apuntando en direcciones opuestas – grandes efectos deseables acompañados de grandes efectos indeseables llevarán a una recomendación débil.

También es más probable que los grandes efectos absolutos conduzcan a una recomendación fuerte, que los efectos absolutos pequeños. El riesgo basal (tasa de eventos en el grupo control) puede influenciar el balance de desenlaces deseables e indeseables. Grandes diferencias en el riesgo basal resultarán en grandes diferencias en efectos absolutos de una intervención. Por tanto, la fuerza de la recomendación y su dirección probablemente diferirá en los grupos de alto y de bajo riesgo.

6. Confianza en el mejor estimativo de la magnitud del efecto (calidad de la evidencia)

Para todos los desenlaces considerados, el proceso de la aproximación GRADE requiere una calificación de la calidad de la evidencia. Finalmente, los autores de las guías formularán las recomendaciones basadas en la confianza en todos los estimativos del efecto para cada desenlace considerado crítico para la recomendación y la calidad de la evidencia. La calificación de la calidad de la evidencia se determina por los ocho factores previamente discutidos; los cinco criterios que resultan en disminución de la calidad de la evidencia (limitaciones en el estudio, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión y sesgo de publicación), mientras que los tres criterios restantes llevan a aumentar  la calidad de la evidencia; gran magnitud del efecto, gradiente dosis respuesta y cuando todos los posibles sesgos o factores de confusión incrementan nuestra confianza en el estimativo del efecto.

Típicamente, una recomendación fuerte se asocia a confianza alta o al menos moderada en el estimativo del efecto para los desenlaces críticos. Si se tiene alta confianza en el efecto de algunos desenlaces considerados críticos (usualmente beneficios), pero baja confianza en efectos de otros desenlaces críticos (por lo general riesgos a largo plazo), se garantiza por lo general una recomendación débil. Aún cuando aparentemente existe un gradiente grande en el balance de desenlaces deseables versus indeseables el panel será reacio a ofrecer una recomendación fuerte, si la confianza en el estimativo del efecto para algunos desenlaces críticos es baja.

Para algunas preguntas, la evidencia directa acerca de efectos en ciertos desenlaces críticos puede estar ausente (p.ej. calidad de vida no se ha medido en ningún estudio). En tales instancias, aún si los subrogados medidos están disponibles, la confianza en el estimativo del efecto de desenlaces importantes para los pacientes, es muy probable que sea baja.

Rara vez una baja confianza en el estimativo del efecto, se asocia a recomendaciones fuertes. En general GRADE desalienta a los paneles de las guías a hacer recomendaciones fuertes cuando la confianza en el estimativo del efecto para desenlaces críticos, es baja o muy baja. GRADE ha identificado cinco situaciones paradigmáticas en las cuales se garantizan recomendaciones fuertes o muy fuertes a pesar de la baja o muy baja calidad de la evidencia (tabla 6.3). Estas situaciones se pueden conceptualizar como aquellas en las que el panel tendría un bajo grado de arrepentimiento si la evidencia subsecuente demuestra que la recomendación formulada fue errónea.

INR – razón normalizada internacional; TAC – tomografía axial computarizada; RMN– Resonancia magnética nuclear; MALT – Tejido linfoide asociado a mucosa.

7. Confianza en valores y preferencias

La incertidumbre sobre los valores y preferencias o su variabilidad entre los pacientes puede disminuir la fuerza de la recomendación.

Como se mencionó anteriormente, los estudios sistemáticos de valores y preferencias de los pacientes son muy limitados. Por este motivo, los paneles usualmente no tendrán certeza acerca de los valores y preferencias típicos. A mayor incertidumbre, mayor será la probabilidad de emitir una recomendación débil. Debido a la carencia de estudios sistemáticos de valores y preferencias de pacientes, se podría argumentar la gran incertidumbre que siempre va a existir con respecto a la perspectiva de los pacientes. Por otro lado, la experiencia de los clínicos con los pacientes, puede proporcionar una visión adicional considerable. Es más, en ocasiones el panel, con base en la experiencia clínica, puede estar confiado en los valores y preferencias típicas de los pacientes. La fuerte aversión de las mujeres en embarazo al mínimo riesgo de anormalidades fetales importantes, puede ser una de estas situaciones.

La gran variabilidad en los valores y preferencias puede hacer más probable la formulación de una recomendación débil. En estas situaciones, es menos probable que una única recomendación sea aplicable de forma uniforme a todos los pacientes, y el curso de acción correcto es probable que varíe entre pacientes. De nuevo, la investigación sistemática acerca de la variabilidad en los valores y preferencias es escasa. Por otro lado, la experiencia clínica puede hacer que el panel confíe en que existen diferencias entre los valores y preferencias de los pacientes.

Los mejores estimados de valores y preferencias

Sin considerar los valores y preferencias asociadas, evaluar la magnitud de efectos grandes versus pequeñas puede ser engañoso. Balancear la magnitud de los desenlaces deseables e indeseables requiere considerar el peso (importancia) de aquellos desenlaces que están determinados por los valores y preferencias.

Idealmente para informar los estimados de los valores y preferencias típicos de los pacientes, los paneles de las guías conducirán o identificarán revisiones sistemáticas de estudios relevantes acerca de los valores y preferencias de los pacientes. Sin embargo, hay escasez de pruebas empíricas de los valores y preferencias de los pacientes.

Los paneles de las guías con adecuados recursos, usualmente complementarán dichos estudios con consultas a pacientes individuales y a grupos de pacientes. El panel deberá discutir cuales valores están siendo representados por estas personas, es decir pacientes representativos, un grupo definido de pacientes o representantes de la población general.

Los paneles de las guías con menos recursos, sin revisiones sistemáticas de valores y preferencias o sin forma de consultar a los pacientes o grupos de pacientes, deben basarse en revisiones no sistematizadas disponibles en la literatura y en su experiencia derivada de la interacción con los pacientes. Qué tanto corresponda dichos estimados a los valores y preferencias típicos verdaderos, seguirá siendo incierto.

Sea cual sea la fuente de los estimados de los valores y preferencias, resulta imperativo formular declaraciones explícitas y transparentes acerca de las elecciones del panel (ver 6.3.3 proporcionar declaraciones transparentes acerca de los valores y preferencias asumidos).

8. Uso de los recursos (costos)

Los paneles pueden o no considerar el uso de los recursos en sus juicios acerca de la dirección y la fuerza de las recomendaciones. Las razones para no considerar el uso de los recursos incluyen la ausencia de datos confiables, que la intervención no sea útil y el esfuerzo de calcular el uso de los recursos se puede ahorrar, el efecto deseable sobrepasa en gran medida cualquier efecto indeseable que las consideraciones de los recursos no alterarían el juicio final, o que ellos elijan (o se haya indicado) dejar las consideraciones de los recursos a otras instancias de decisión. El panel debe ser explícito acerca de la decisión de no considerar el uso de los recursos y las razones de dicha decisión.

Si ellos eligen incluir la utilización de los recursos cuando hacen la recomendación, pero no han incluido el uso de los recursos como una consecuencia al momento de preparar el perfil de evidencia, deben ser explícitos sobre qué tipos de uso de recursos ellos consideraron al momento de hacer la recomendación y si se utilizó la lógica o evidencia en sus juicios.

Los costos se pueden considerar como otro desenlace potencialmente importante, tal como mortalidad, morbilidad y calidad de vida, asociado a formas alternativas de manejo de problemas de los pacientes. Adicionalmente a estos desenlaces clínicos, una intervención puede incrementar o disminuir costos. La aproximación GRADE recomienda que el uso de recursos importantes o críticos sea considerarado al igual que otros desenlaces relevantes en los perfiles de evidencia, y en las tablas de resumen de hallazgos. Es importante el uso de unidades naturales cuando se presenten los datos del uso de recursos, ya que pueden ser aplicados en cualquier escenario.

Consideraciones especiales al momento de incorporar el uso de los recursos (costos) en las recomendaciones:

• ¿Cuáles son las diferencias entre costos y otros desenlaces?
• ¿Qué perspectiva tomar?
• ¿Qué implicaciones de recursos se deben incluir?
• ¿Cómo hacer juicios acerca de la calidad de la evidencia?
• ¿Cómo presentar estas implicaciones?
• ¿Cuál es la utilidad potencial de un modelo económico formal?
• ¿Cómo considerar el uso de recursos al momento de formular las recomendaciones?

1. Diferencias entre costos y otros desenlaces

Existen varias diferencias entre los costos y otros desenlaces:

• Con los costos es más prominente el asunto de quien paga y quien gana
• Las actitudes acerca del grado en el cual los costos deberían influir las decisiones difieren dependiendo de quién asume los costos.
• Los costos tienden a variar ampliamente entre jurisdicciones y a lo largo del tiempo.
• Las personas tienen diferentes perspectivas sobre lo que están considerando costos de oportunidad.
• La asignación de los recursos es un asunto mucho más político que considerar otros desenlaces

Con los costos es más prominente el asunto de quien paga y quien gana

Para la mayoría de desenlaces diferentes de costos, es claro que el paciente y en segunda medida la familia del paciente, ganan las ventajas y deben vivir con las desventajas (esto no es cierto para todos los desenlaces – con vacunación la comunidad entera se beneficia del efecto rebaño, o el uso generalizado de antibióticos puede tener consecuencias adversas de resistencia antibiótica). Los costos de atención en salud usualmente están a cargo de la sociedad como un conjunto. Incluso dentro de una sociedad, quien se hace cargo de los costos puede variar dependiendo de la edad y situación del paciente.

Las actitudes acerca del grado en el cual los costos deberían influir las decisiones difieren dependiendo de quién asume los costos.

Si los costos son asumidos por el gobierno, o un tercero pagador, algunos argumentarían que la responsabilidad del médico con el paciente significa que los costos no deberían influenciar la decisión. Por otra parte, la responsabilidad del médico al momento de cuidar al paciente se descarga en un contexto más amplio: los recursos que se usan en una intervención no se pueden usar para nada más y pueden afectar la habilidad del sistema de salud para cubrir con las necesidades de aquellos a quienes sirve.

Los costos tienden a variar ampliamente entre jurisdicciones y a lo largo del tiempo.

Los costos de los medicamentos no se relacionan con los costos de producción, ni con las decisiones de mercadeo ni con las políticas nacionales. Los hospitales y las organizaciones de mantenimiento de la salud pueden, por ejemplo, negociar acuerdos especiales con compañías farmacéuticas por precios sustancialmente menores a los que están disponibles para los pacientes u otros proveedores. Aún cuando el uso de los recursos permanezca igual, las implicaciones de los recursos pueden variar ampliamente entre jurisdicciones. Los costos también pueden variar en gran medida con el tiempo (p.ej. cuando los medicamentos salen de las patentes o una nueva tecnología más baratas está disponible). La gran variabilidad de los costos en el tiempo y jurisdicciones requiere que los paneles de las guías formulen preguntas de investigación tan específicas como sea posible al momento de incluir los costos a la ecuación. La elección del comparador puede ser un problema particular en los análisis económicos. Si la elección del comparador es inapropiada (por ejemplo, no tratamiento en lugar de una intervención alternativa menos efectiva) las conclusiones pueden ser equivocadas. Aún cuando el uso de los recursos sea el mismo, las implicaciones de los recursos pueden variar ampliamente entre jurisdicciones. El suministro anual de un medicamento muy costoso puede pagar el salario de una enfermera en los Estados Unidos, el salario de seis enfermeras en Polonia y el salario de 30 enfermeras en China. Por lo tanto, lo que se puede comprar con los recursos ahorrados si se deja de comprar el medicamento (el “costo de oportunidad”) – y los beneficios de salud logrados con esos gastos – diferirán en gran medida.

Las personas tienen diferentes perspectivas sobre lo que están considerando costos de oportunidad.

La farmacia de un hospital con un presupuesto fijo al considerar la compra de un nuevo medicamento costoso tendrá una idea clara de lo que dicha compra significará en términos de otros medicamentos que no se podrán comprar. Las personas generalmente asumen que el sobrecosto son gastos de salud pública – financiar un nuevo medicamento o un programa limitará los recursos para otros gastos de salud pública. Sin embargo, no se puede estar seguro que abstenerse de esa compra realmente significa que los recursos equivalentes estarán disponibles para el sistema de salud. Además, puede uno preguntarse si el sistema de salud público está gastando en lo correcto.

La asignación de los recursos es un asunto mucho más político que considerar otros desenlaces

Si el panel considera o no de forma explícita los asuntos de asignación de recursos, esas políticas pueden influir en la función del panel de la guía a través de los conflictos de interés.

A pesar de estas diferencias, los enfoques de los costos (uso de los recursos) son similares a otros desenlaces:

• Los paneles de las guías deben considerar solo las implicaciones de recursos
•  importantes
• Quienes toman las decisiones requieren un estimado de la diferencia entre el tratamiento y el control
• Los paneles de las guías deben hacer juicios explícitos sobre la calidad de la evidencia concerniente al uso incremental de los recursos

1. Perspectiva

Una recomendación podría estar destinada a una audiencia muy estrecha, como por ejemplo la farmacia de un hospital, un hospital individual o una organización del mantenimiento de salud. Alternativamente podría estar destinada a una región en salud, un país o una audiencia internacional.

Independientemente de qué tan estrecha o amplia sea la audiencia, los grupos de las guías que eligen incorporar implicaciones de los recursos, deben ser explícitos acerca de la perspectiva que están tomando.

 De forma alternativa una guía puede elegir tomar una perspectiva social, e incluir todas las implicaciones de recursos importantes, independientemente de quien asuma los costos.

En un sistema de salud financiado con fondos públicos la perspectiva del paciente consideraría únicamente las implicaciones de los recursos que afectan directamente los pacientes individuales (p.ej. costos de bolsillo), e ignoraría muchos de los costos generados (p.ej. costos asumidos por el gobierno). En el sistema de salud europeo, en el cual, en la mayoría de los casos, el gobierno asume los costos del cuidado de la salud, los gastos asumidos directamente por los pacientes serán mínimos. La perspectiva de una farmacia ignoraría el ahorro en costos resultantes de eventos adversos (p.ej. infarto de miocardio o evento cerebrovascular) prevenidos por los medicamentos. La perspectiva de un hospital ignoraría los costos tanto incurridos como prevenidos en pacientes ambulatorios. En el sector privado, en el cual la desafiliación y la pérdida de los seguros pueden cambiar la carga de los costos de un sistema a otro, el estimado del uso de los recursos debería incluir los costos posteriores de todos los pacientes tratados, y no solo aquellos que permanecen en un plan de salud particular.

Una perspectiva más amplia, la de la sociedad, se incluirían los gastos indirectos o ahorros (salarios perdidos, por ejemplo).

Una perspectiva aún más amplia, la de la sociedad, incluiría los costos indirectos o ahorros (p.ej. salarios perdidos). Estos son difíciles de estimar y controversiales porque se asume que la pérdida de productividad no será reemplazada por un individuo que de otra manera estaría desempleado o subempleado, e implícitamente colocan un menor valor en individuos que no trabajan (p.ej. los pensionados). Tomar la perspectiva de los sistemas de salud tiene otra ventaja. Una presentación del uso de los recursos asociado con estrategias de manejo alternativas permite a un individuo o un grupo – un paciente, la farmacia o un hospital—examinar los méritos relativos de las alternativas desde su perspectiva particular.

Los clínicos que atienden pacientes sin seguro, ni público ni privado, deben pueden necesitar ayudar a estos individuos en la toma de decisiones teniendo en cuenta los costos de bolsillo. Esto es especialmente cierto cuando las ventajas y desventajas clínicas están estrechamente balanceadas, y existen costos de bolsillo sustanciales. En estas circunstancias, si el panel de la guía ha usado la aproximación GRADE y hace que los perfiles de evidencia estén disponibles para los usuarios de las guías, los clínicos pueden revisar los resúmenes de evidencia y asegurar que la decisión del paciente, de aceptar la estrategia de manejo recomendada es consistente con sus valores y preferencias – bien sea comunicando directamente la información al paciente, o averiguando cuál es la situación del paciente, sus valores y sus preferencias.

GRADE sugiere que es más deseable una perspectiva amplia.

2. Implicación de los recursos que se consideran

Los perfiles de evidencia y las tablas de resumen de hallazgos siempre deberían presentar el uso de los recursos, no solo valores monetarios porque éstos, para el mismo recurso, variarán dependiendo del escenario.

Se sugiere que los desarrolladores de las guías documenten el mejor estimado del uso de los recursos, y no el mejor estimado de los costos. Los costos están en función de los recursos gastados y el costo por unidad de recurso. Dada la amplia variabilidad en los costos por unidad, reportar solamente los costos totales a lo largo de amplias categorías del gasto de los recursos, deja a los usuarios sin la información requerida para juzgar si los estimados de costos de unidad aplican a su escenario. Se recomienda por tanto que se utilicen unidades naturales para estimar el uso de los recursos. Por el ejemplo, número de días requeridos de estancia hospitalaria, los costos por noche variarán dependiendo del escenario.

Los usuarios de las guías estarán mejor informados, si los desarrolladores de las guías especifican los recursos consumidos por estrategias de manejo alternas, porque pueden:

• Juzgar si el uso de los recursos refleja patrones de práctica de su escenario
• Concentrarse en ítems de mayor relevancia para ellos
• Determinar si los costos por unidad aplican en su escenario

A menos que se especifique el uso de los recursos, los usuarios en escenarios diferentes a aquellos en los que los analistas se concentraron, no pueden estimar el costo incremental asociado de la intervención.

3. Confianza en el estimado del uso de los recursos (calidad de la evidencia de los costos)

La evidencia del uso de los recursos puede venir de diferentes fuentes que no sean la evidencia de los beneficios de salud. Este puede ser el tanto el caso por el cual los ensayos de intervenciones no reportan plenamente el uso de los recursos, porque la situación del ensayo no refleja completamente las circunstancias (y por tanto el uso de los recursos) que se esperaría en la práctica clínica, porque el uso de recursos relevantes se puede extender más allá de la duración del ensayo, y porque el uso de los recursos puede variar sustancialmente a lo largo de los escenarios.  

Para el uso de los recursos reportados en el contexto de ensayos, los criterios para evaluar la calidad son idénticos a los de los demás desenlaces. Así como para los demás desenlaces de un ensayo, la calidad de la evidencia puede diferir a lo largo de los diferentes recursos. Por ejemplo, el uso de medicamentos puede ser relativamente fácil de estimar, mientras que el uso del tiempo de los profesionales de la salud puede ser más difícil, y por tanto el estimado del uso de medicamentos puede ser de mayor calidad.

4. Presentación del uso de los recursos

Una hoja de balance (p.ej. perfil de evidencia) debe informar los juicios acerca de si los beneficios netos justifican los costos incrementales. Las hojas de balance presentan de manera eficiente la información cruda necesaria para hacer juicios explícitos informados acerca del uso de los recursos en las recomendaciones de las guías. Sin embargo, cuando se necesita tomar decisiones de intercambio complejas que involucran varios desenlaces, los juicios pueden permanecer implícitos o se pueden describir cualitativamente.

Es poco frecuente el agrupar los estimados de los recursos de diferentes estudios, ya que puede resultar bastante controversial y se debe considerar cuidadosamente. Sin embargo, algunos autores pueden considerar presentar el estimado agrupado de los recursos cuando confían que el desenlace en cuestión tiene un significado común (p.ej. número de noches de estancia hospitalaria) a lo largo de los estudios involucrados en el análisis. Incluso en este caso, se recomienda que los autores ajusten por diferencias en costos geográficas y temporales.

5. El modelo económico

Modelos económicos formales pueden – o no—ser útiles.

Los modelos económicos formales resultan en costos por unidad de beneficio alcanzado: costo por unidad natural, tales como costo por evento cerebrovascular prevenido (análisis de costo-efectividad), costo por años de vida ajustados por calidad ganados (análisis de costo-utilidad) costo y beneficios valorados en valores monetarios (análisis de costo-beneficio). Estos resúmenes pueden ser útiles para informar los juicios. Desafortunadamente, muchos análisis de costo-efectividad publicados tienen una mayor probabilidad de estar falseados o sesgados, y son escenario-específicos. Cuando los estimados de los riesgos, beneficios y recursos usados se basan en evidencia de baja calidad, la transparencia del modelo económico se reducirá y el modelo puede ser engañoso.

¿Deberían los paneles de las guías considerar desarrollar sus propios modelos económicos formales?

Crear un modelo económico puede ser recomendable si:

• Los grupos de las guías tienen la experticia y los recursos necesarios
• La diferencia en los recursos consumidos por las estrategias de manejo alternativas es grande y por tanto existe suficiente incertidumbre acerca de si los beneficios netos de una intervención justifican los costos incrementales
• La calidad de la evidencia disponible acerca del consumo de los recursos es alta y es probable que un modelo económico completo ayudaría a informar una decisión
• Implementar una intervención requiere la inversión de un gran capital, tal como construcción de nuevas instalaciones o la compra de nuevos equipos costosos

Hacer un modelo – si bien es necesario para tener en cuenta las complejidades e incertidumbre en el cálculo del costo por unidad de beneficio – reduce la transparencia. Cualquier modelo es tan bueno como los datos en los que se basa. Cuando los estimados de los beneficios, de los riesgos o de los recursos usados proviene de evidencia de baja calidad, los resultados de cualquier modelo económico, será altamente especulativos.

Aunque están disponibles los criterios para evaluar la credibilidad que se da a los resultados de los modelos estadísticos de costo-efectividad o costo-utilidad, estos modelos incluyen generalmente un gran número de supuestos y calidad de la evidencia variable para los estimados que se incluyen en el modelo. Por estas razones, el grupo de trabajo GRADE recomienda no incluir modelos de costo-efectividad o de costo-utilidad en los perfiles de evidencia. Estos modelos pueden, sin embargo, informar los juicios de un panel, o del gobierno o de los terceros pagadores que están considerando incluir una intervención dentro de sus programas de beneficios.

9. Consideración del uso de los recursos en la formulación de recomendaciones

El panel de la guía puede elegir considerar explícitamente o no considerar el uso de los recursos en las recomendaciones.

El panel de una guía puede legítimamente elegir dejar las consideraciones de los recursos a un lado, y ofrecer una recomendación únicamente con base en otras ventajas y desventajas de las alternativas que se están considerando. La asignación de los recursos debe considerarse en el último nivel de la toma de decisiones – bien sea el paciente, el profesional de la salud, una organización (p.ej. farmacia de un hospital o una organización de mantenimiento de la salud) el tercero pagador, o el gobierno. Los paneles de las guías deben ser explícitos acerca de la decisión de considerar o no considerar la utilización de los recursos.

Si el panel de la guía considera el uso de los recursos debe, antes de incluir los costos a la ecuación, decidir primero sobre la calidad de la evidencia acerca de los otros desenlaces, y sopesar las ventajas y desventajas. Las decisiones concernientes a los aspectos de la importancia del uso de los recursos fluirán desde este primer paso. Por ejemplo, la implicación de los recursos puede ser irrelevante si la evidencia de los beneficios netos en salud no existe. Si las ventajas de una intervención sobrepasan por mucho las desventajas, es menos probable que el uso de los recursos sea importante. El uso de los recursos generalmente se vuelve importante cuando las ventajas y las desventajas están estrechamente equilibradas.

La aproximación GRADE sugiere que los paneles que consideran el uso de recursos deben ofrecer solamente una única recomendación teniendo en cuenta el uso de recursos. El panel debe abstenerse de formular dos recomendaciones – una sin tener en cuenta el uso de recursos y la segunda teniéndolos en cuenta. Aunque esto tendría la ventaja de ser explícito, en lo cual GRADE pone un gran valor, el grupo de trabajo GRADE se preocupa que aquellos con interés en la diseminación de una intervención utilizarían efectivamente solo la recomendación que ignora la implicación de los recursos como un arma en su batalla por fondos (fondos públicos en particular).

3. Presentación de las recomendaciones

1. Redacción de las recomendaciones

La forma en la que se redacta una recomendación debería ofrecer al clínico tantos indicadores como sea posible para entender e interpretar.

Las recomendaciones siempre deben responder la pregunta clínica inicial. Por tanto, siempre deben especificar los pacientes o la población (caracterizada por la enfermedad y otros factores que los identifican) a quienes está dirigida la recomendación, y la intervención recomendada tan específica y detallada como sea posible. A menos que sea obvio, también deben especificar el comparador. En algunos casos, la recomendación puede incluir una referencia a un escenario (p.ej. nivel de atención primaria o terciario, países de bajos ingresos o altos, etc.).

Por lo general, pareciera preferible presentar recomendaciones a favor de una estrategia de manejo particular que hacerlo en contra de una alternativa. Por ejemplo, al considerar adicionar aspirina al clopidogrel en pacientes que han tenido eventos cerebrovasculares, sería preferible decir: “en pacientes que han tenido un evento cerebrovascular, se sugiere clopidogrel únicamente versus adicionar aspirina al clopidogrel”, en lugar de: “en pacientes que han tenido un evento cerebrovascular y están usando clopidogrel, se sugiere no adicionar aspirina”. Sin embargo, cuando hay una terapia inútil o dañina ampliamente usada, las recomendaciones en contra de esta estrategia de manejo son apropiadas. Por ejemplo, “en pacientes que van a ser sometidos a cirugía cardiaca que no se encuentran recibiendo betabloqueadores, se sugiere no iniciar la terapia peri operatoria con beta bloqueadores”.

Las recomendaciones en voz pasiva pueden carecer de claridad, por tanto, GRADE sugiere que los desarrolladores de guías presenten recomendaciones en voz activa.

Para las recomendaciones fuertes, el grupo de trabajo GRADE ha sugerido adoptar terminología tal como, “nosotros recomendamos…” o “los clínicos deberían…”, “los clínicos no deberían…” o “Haga…”, “No haga…”

Para recomendaciones débiles, el grupo de trabajo GRADE ha sugerido frases menos definitivas, tales como “nosotros sugerimos” o “los clínicos podrían…” o “Nosotros recomendamos condicionalmente…” o “Nosotros hacemos una recomendación calificada que…”.

La redacción de las recomendaciones fuertes y débiles es particularmente importante cuando las guías se desarrollan por organizaciones internacionales y/o son dirigidas a pacientes y clínicos en diferentes regiones, culturas, tradiciones y uso del lenguaje. También es fundamental tener en cuenta la redacción de manera explícita y precisa al momento traducir las recomendaciones a diferentes idiomas. Cualquiera que sea la terminología seleccionada por el panel de la guía para comunicar la naturaleza dicotómica de una recomendación, es esencial que ellos informen a sus usuarios lo que los términos implican proporcionando explicaciones como en la tabla 6.4.

Es posible que haya malinterpretación, a pesar de expresar la fuerza de la recomendación. Nosotros sugerimos que los desarrolladores de las guías consideren usar tanto palabras como símbolos (que pueden ser menos confusos que números o letras) para expresar la fuerza de la recomendación.

2. Representación simbólica

Una variedad de presentaciones de la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación puede ser apropiada. La mayoría de los paneles de las guías han utilizado letras y número para resumir sus recomendaciones. Debido a la amplia variabilidad en el uso de los números y las letras por las diferentes organizaciones, la presentación puede ser confusa. La representación simbólica de la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones resulta atractiva, en cuanto a que no están limitados por esta confusión histórica. Por otro lado, los clínicos parecieran estar muy a gusto con números y letras, que son particularmente adecuados para la comunicación verbal, y por tanto existen buenas razones por las que las organizaciones han elegido usarlas.

El grupo de trabajo GRADE ha decidido ofrecer las representaciones simbólicas preferidas, pero los usuarios de las guías basadas en la aproximación GRADE por lo general verán usar números y letras para expresar la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación.

4. Declaraciones transparentes acerca de los valores y preferencias asumidas

Idealmente las recomendaciones deben estar acompañadas de una declaración presentando los valores y preferencias asumidos que subyacen a la recomendación. Por ejemplo, una guía que aborda temas de prevención y tratamiento de trombosis en el embarazo señaló: “nuestras recomendaciones reflejan la creencia de que la mayoría de las mujeres pondrían un valor bajo en evitar el dolor, costos y la inconveniencia de la terapia con heparinas para evitar el pequeño riesgo de incluso una anormalidad menor en sus hijos, asociado a la profilaxis con warfarina”.

Adicionalmente a, o en cambio de, hacer tales declaraciones generales, los paneles de las guías pueden proporcionar declaraciones asociadas a recomendaciones individuales, especialmente aquellas que son particularmente sensibles a los valores y preferencias. En esos casos los autores deberían poner las declaraciones acerca de los valores y preferencias con las recomendaciones, en lugar del texto que lo acompaña. Este posicionamiento prominente de las declaraciones hará menos probable que los usuarios de las guías pierdan la importancia de los juicios de valores y preferencias.

Considere, por ejemplo, dos grupos que fueron parte de un esfuerzo más amplio de guía que hicieron recomendaciones aparentemente contradictorias acerca de la aspirina versus clopidogrel en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, a pesar de usa la misma evidencia de un ensayo que incluyó tanto pacientes en riesgo de eventos cerebrovasculares como aquellos con enfermedad vascular periférica. Un grupo que se concentró en la prevención de eventos cerebrovasculares recomendó clopidogrel sobre la aspirina indicando: “esta recomendación pone un valor relativamente alto en una pequeña reducción absoluta del riesgo en la tasa de eventos cerebrovasculares, y un valor relativamente bajo en minimizar el gasto de medicamentos”. El otro grupo que se centró en la enfermedad vascular periférica recomendó la aspirina sobre el clopidogrelindicando: “esta recomendación pone un valor relativamente alto en evitar gastos excesivos de recursos para alcanzar reducciones mínimas de eventos vasculares”. Estas recomendaciones sugieren cursos de acción opuestos. Las dos son apropiadas considerando los valores y preferencias establecidas, los cuales fueron hechos explícitamente en las declaraciones de calificación que acompañan cada recomendación.

Otra forma de enmarcar las declaraciones de los valores y preferencias, que el panel puede querer considerar, es en términos de pacientes que no comparten los valores y preferencias en que se basan las recomendaciones. Por ejemplo, se puede decir: “para la mayoría de las personas sanas con acalasia que se someten a procedimientos invasivos, se sugiere miotomía mínimamente invasiva, en vez de dilatación neumática. Los pacientes que prefieren evitar la cirugía y las altas tasas de enfermedad por reflujo gastroesofágico postquirúrgico, y que están dispuestos a aceptar una tasa inicial de fracaso mayor y una tasa de recurrencia a largo plazo, pueden razonablemente elegir la dilatación neumática”.

5. El marco de evidencia a la decisión

Finalmente, los paneles deben integrar los determinantes de la dirección y la fuerza para elaborar recomendaciones fuertes o débiles a favor o en contra de una intervención. La tabla 6.5 presenta la tabla genérica de la “Evidencia-a la-Decisión” (EtD por sus siglas en ingles Evidence to Desicion), que pueden usar los grupos que elaboran recomendaciones para facilitar la toma de decisiones, registrar los juicios y documentar el proceso desde la evidencia hasta la decisión. La tabla 6.6 presenta un ejemplo del marco de EtD utilizado en el desarrollo de las recomendaciones, acerca del uso de ASA en los pacientes con fibrilación auricular.

3. Propósito del marco

El propósito del marco es ayudar a los paneles que desarrollan guías a moverse de la evidencia a las recomendaciones. La intención es:

• Informar los miembros del panel los juicios acerca de los pros y contras de cada opción (intervención) que se considera
• Asegurar que los factores importantes que determinan una recomendación (criterios) se toman en consideración
• Proporcionar un resumen conciso de la mejor evidencia disponible para informar los juicios acerca de cada criterio
• Ayudar a la estructura de discusión e identificar razones de desacuerdo
• Hacer las bases de las recomendaciones transparentes a los usuarios de las guías

1. Desarrollo del marco

El marco está siendo desarrollando como parte del proyecto DECIDE usando un proceso iterativo informado por la aproximación GRADE para ir desde la evidencia hasta las recomendaciones clínicas, una revisión de la literatura relevante, lluvia de ideas, retroalimentación de las partes involucradas, aplicación del marco a los ejemplos, encuestas a desarrolladores de políticas, pruebas de usuarios y ensayos. DECIDE (sigla en inglés de Developing and Evaluating Communication Strategies to Support Informed Decisions and Practice Based on Evidence – Desarrollando y evaluando estrategias de comunicación para apoyar las decisiones informadas y la práctica basada en evidencia), es un proyecto de 5 años (desarrollado desde enero 2011 al 2015), cofinanciado por la Comisión Europea bajo el programa Séptimo Marco. El objetivo principal de DECIDE es mejorar la difusión de las recomendaciones basadas en la evidencia, basándose en el trabajo del grupo de trabajo GRADE para desarrollar y evaluar métodos que se enfoquen en la difusión de las guías.

2. Descripción del marco

El marco incluye una tabla con las siguientes columnas:

• Criterios (factores que se deben considerar) para las recomendaciones del sistema de salud o de salud pública
• Juicios que los miembros del panel deben hacer en relación con cada criterio, que deben incluir borradores o versiones preliminares de los juicios sugeridos por las personas que han preparado el marco
• La evidencia para informar cada uno de esos juicios, que puede incluir los vínculos a los resúmenes de evidencia más detallados
• Consideraciones adicionales para informar o justificar cada juicio

El marco también incluye las siguientes conclusiones a las cuales deben llegar los miembros del panel, que deben incluir borradores o versiones preliminares de conclusiones sugeridas por las personas que han preparado el marco:

• El balance de consecuencias de la opción considerada en relación a la alternativa (comparación)
• El tipo de recomendación (en contra de la opción, a favor de la opción en ciertas condiciones específicas, o a favor de la opción)
• La recomendación en texto conciso, claro y accionable
• La justificación de la recomendación, que fluye desde los juicios en relación a los criterios
• Cualquier consideración importante de subgrupos que pueda ser relevante a los usuarios de las guías
• Consideraciones de implementación claves (adicional a cualquiera que se especifique en la recomendación), incluyendo estrategias para abordar cualquier preocupación acerca de la aceptabilidad y viabilidad de la opción
• Sugerencias para monitorear y evaluar si la opción se está implementando, incluyendo cualquier indicador importante que deba ser monitorizado, y cualquier necesidad de un estudio piloto o evaluación de impacto
• Cualquier prioridad investigativa clave para abordar incertidumbres importantes en relación con cualquier criterio

El marco es flexible. Las organizaciones pueden decidir modificar la terminología (y el idioma) que se usa, los criterios, las opciones de respuesta y las directrices para usar el marco, para asegurar que el marco se ajusta a su propósito.

3. Uso del marco

Las sugerencias de cómo usar el marco se encuentran en: Marco para ir de la evidencia a la recomendación – guía para las recomendaciones del sistema de salud y de salud pública, incluyendo sugerencias para preparar los marcos, apoyar el uso del marco por los paneles de las guías y usar el marco para apoyar decisiones bien informadas por los usuarios de las guías.

La recomendación final elaborada por el panel de la guía es un consenso basado en los juicios de los miembros del panel, informados por la evidencia presentada en el marco y su experticia y experiencia.

4. Explicaciones de los criterios del marco

¿Por qué estos criterios?

Los criterios incluidos en el marco son aquellos que han surgido de nuestra revisión de la literatura, lluvia de ideas, retroalimentación de las partes involucradas, aplicación del marco a ejemplos, encuestas a los desarrolladores de políticas y evaluación de los usuarios. Es posible que se hagan modificaciones en el futuro, basados en una retroalimentación continua, la aplicación del marco y la evaluación de los usuarios. Los desarrolladores de guías pueden querer también hacer modificaciones, tales como agregar o eliminar criterios que son o no importantes para considerar. A pesar que hay un apoyo claro y consistente para incluir de forma rutinaria todos estos criterios, hasta el momento, falta un apoyo claro y consistente para incluir otros criterios potenciales.

Juicios detallados

Los juicios que se necesitan hacer en ocasiones resultan complejos. Los paneles de las guías pueden encontrar útil para hacer y registrar de forma detallada los juicios para algunos criterios, utilizar tablas para juicios detallados. Estas incluyen, por ejemplo, juicios detallados del tamaño del efecto para cada desenlace, la certeza de la evidencia de la importancia relativa de los desenlaces y el uso de recursos, y consideraciones importantes de subgrupos. Algunos criterios se pueden dividir a su vez en dos o más criterios separados y algunos paneles pueden elegir hacer esto para resaltar consideraciones clave que tienen importancia particular para sus guías. Por ejemplo, existen varias razones por las que una opción puede no ser aceptable para las partes involucradas - interesadas, y estas podrían considerarse potencialmente como criterios separados.

¿Desde la perspectiva de quién?

Los paneles de guías deben indicar explícitamente la perspectiva que ellos están teniendo en cuenta al momento de hacer las recomendaciones. Esto es importante especialmente para determinar cuáles costos (uso de recursos) se deben considerar. Esto puede influenciar también cuales desenlaces y de quien son los valores que se están considerando. Por ejemplo, los costos de bolsillo son importantes desde la perspectiva de un paciente individual, mientras que los costos de gobierno son importantes desde la perspectiva del gobierno.  Las decisiones del sistema de salud y de salud pública se toman en nombre de la población y se requiere una perspectiva más amplia. Sin embargo, debido a su mandato, algunos paneles pueden tomar la perspectiva del ministerio de salud o departamentos de salud, mientras que otros paneles pueden tomar una perspectiva de la sociedad (incluyendo todos los costos, independientemente de quién pague). Otras perspectivas (la distribución de los beneficios, riesgos y costos) deben tomarse cuando se considera la aceptabilidad de la opción para las partes claves involucradas.

¿Grandes o pequeños comparados con qué?

Algunos de los criterios implican una comparación; por ejemplo, ¿el tamaño de los efectos o los requerimientos de los recursos comparados con qué? Las comparaciones o los estándares que se usan son propensos a ser diferentes para diferentes organizaciones, paneles de las guías y jurisdicciones. Algunas organizaciones o paneles de guías pueden elegir especificar las comparaciones o los estándares que se van a utilizar. En ausencia de tales comparaciones especificadas, los miembros de los paneles deben considerar cuáles serán sus comparaciones o estándares cuando no están de acuerdo, por ejemplo, acerca de si el requerimiento de los recursos es grande. Cuando la comparación utilizada, es la fuente de desacuerdo, deberán estar de acuerdo en una comparación apropiada, e incluirla como una consideración adicional en el marco, cuando sea relevante.

5. Directrices para hacer juicios

Las sugerencias de cómo hacer los juicios en relación a cada criterio se proporcionan en el Marco de la evidencia a la recomendación – guía para las recomendaciones del sistema de salud y de salud pública.

Para cada criterio existen cuatro o cinco opciones de respuesta, desde aquellas que favorecen la recomendación en contra de la opción a la izquierda, hasta aquellas que favorecen la recomendación a favor de la opción en la derecha. Adicionalmente, la mayoría de opciones incluye “varía” como una opción de respuesta para situaciones en las cuales  existe una variación importante a lo largo de diferentes escenarios para los cuales se pretenden las guías, y esas diferencias son lo suficientemente importantes que pueden llevar a diferentes recomendaciones para diferentes escenarios.

Preguntas a considerar para cada criterio y su relación con la recomendación

Para cada criterio sugerimos considerar una o más preguntas detalladas al momento de hacer el juicio, y explicar la relación entre los criterios y la recomendación. Estos criterios se presentan en la tabla 6.6.

1La “certeza de la evidencia” es una evaluación de la probabilidad que el efecto será sustancialmente diferente de aquel encontrado por la investigación.

6. Explicaciones útiles en el marco de trabajo EtD

Para cada conclusión, sugerimos considerar una o más preguntas al momento de hacer el juicio y explicar lo que sea necesario. (tabla 6.7)

CAPÍTULO 7. La aproximación GRADE para pruebas y estrategias diagnósticas

Las recomendaciones que conciernen a las pruebas diagnósticas comparten la lógica fundamental de las recomendaciones para intervenciones terapéuticas y otras intervenciones tales como tamizaje. Sin embargo, las preguntas diagnósticas también presentan desafíos únicos.

Mientras que algunas pruebas reportan naturalmente resultados positivos y negativos (p.ej. embarazo, infección por VIH), otras pruebas reportan sus resultados como variables ordinales (p.ej. escala de coma de Glasgow o el examen Mini-mental) o variables continuas (p.ej. medidas metabólicas), usualmente con un incremento en la probabilidad de enfermedad o eventos adversos a medida que los resultados de las pruebas se hacen más extremos. Por simplicidad, en esta discusión generalmente asumimos un enfoque diagnóstico que categoriza finalmente los resultados de las pruebas como positivos y negativos. Esto a su vez reconoce que muchas pruebas en última instancia conducen a decisiones dicotómicas acerca de tratar o no tratar.

Los clínicos y los investigadores generalmente administran pruebas diagnósticas como un paquete o una estrategia compuesta por varias pruebas. Por lo tanto, uno puede por lo general pensar en evaluar o recomendar una estrategia diagnóstica en lugar de una única prueba.

1. Preguntas de pruebas diagnósticas

El formato de la pregunta formulada por los autores de revisiones sistemáticas o desarrolladores de guías siguen los mismos principios del formato para las preguntas de manejo:

• ¿Se debe usar la PRUEBA A vs la PRUEBA B en ALGUNOS PACIENTES/POBLACIÓN?
• ¿se debe usar la PRUEBA A vs la PRUEBA B para ALGUN PROPÓSITO?

1. Establecer el propósito de una prueba

Los paneles de las guías deben ser explícitos acerca del propósito de la prueba en la pregunta. Los investigadores y los clínicos aplican pruebas médicas a las que nos referimos usualmente como “diagnósticas” – incluyendo signos y síntomas, imágenes, bioquímica, patología y pruebas psicológicas—para un número de propósitos. Estas aplicaciones incluyen identificar alteraciones fisiológicas, establecer pronóstico, monitorizar la enfermedad y la respuesta al tratamiento, tamizaje y diagnóstico.

2. Establecer el rol de una prueba

Los paneles de las guías y los autores de revisiones sistemáticas también deben establecer claramente el rol de una prueba o estrategia diagnóstica. Este proceso debe iniciar determinando la vía de diagnóstico estándar – o las vías—para la presentación del paciente blanco e identificar las limitaciones asociadas. Conociendo esas limitaciones, se pueden identificar las deficiencias particulares para las cuales la prueba o estrategia diagnóstica alternativa ofrece un remedio alterno. El propósito de una prueba bajo consideración puede ser para (i) reemplazo (p.ej. de pruebas con mayor carga, pruebas invasivas, costo o menor precisión, (ii) triaje/clasificación (p.ej. minimizar el uso de una prueba invasiva o costosa) o (iii) adición (p.ej. para optimizar la precisión diagnóstica más allá de la vía diagnóstica existente) (tabla 7.1) (Bossuyt 2006).

3. Preguntas clínicas claras

Establecer claramente el rol o propósito de una prueba o una estrategia de prueba conducirá a la identificación de preguntas clínicas sensibles, que, de forma similar a otros problemas de manejo, tiene cuatro componentes: pacientes, intervención diagnóstica (estrategia), intervención diagnóstica de comparación (estrategia), y los desenlaces de interés.

Este ejemplo ilustra una razón común para una nueva prueba – prueba reemplazo (TC coronaria en lugar de angiografía convencional) para evitar complicaciones asociadas a una alternativa más invasiva y costosa para una condición que puede ser tratada efectivamente. En esta situación, la nueva prueba solo necesitará replicar los resultados de la prueba existente para demostrar un beneficio neto mayor para el paciente. Esto asume que la nueva prueba categoriza de forma similar los pacientes en la misma fase de la enfermedad y que las consecuencias del resultado de la prueba son similares, p.ej. decisiones de manejo y desenlaces.

2. Patrón de oro y prueba de referencia

El concepto de precisión diagnóstica recae en la presencia del llamado “patrón de oro”, p.ej. definición claramente establecida de la enfermedad blanco (p.ej. constructo de una enfermedad). Sin embargo, el término “patrón de oro” es ambiguo y no está definido de forma consistente. Adicionalmente los constructos de las enfermedades cambian constantemente con el progreso en la comprensión de la biología (p.ej. en oncología, con una mayor comprensión molecular de las patologías subyacentes o la demencia tipo Alzheimer). Aquí utilizaremos el término “patrón de oro” representando el abordaje “perfecto” para definir o diagnosticar la enfermedad o condición de interés, aún si el abordaje es teórico y basado en convención. Siguiendo esta definición, la precisión de la prueba diagnóstica (p.ej. sensibilidad y especificidad) como una propiedad de medición no se asocia con el “patrón de oro”. Se utilizará el término “estándar de referencia” o prueba de referencia para la prueba o estrategia de prueba que es actualmente la mejor estrategia y la más aceptada para realizar el diagnostico contra la cual se puede hacer la comparación (con una prueba índice).

3. Estimación del impacto en los pacientes

Resulta que las recomendaciones acerca del uso de pruebas médicas requieren inferencias acerca de las consecuencias de identificar erróneamente si los pacientes padecen o no la enfermedad. Si una prueba falla en mejorar los desenlaces importantes para los pacientes, no hay razón para su uso, sin importar su precisión. Dada la incertidumbre acerca de la prueba de referencia y el estándar de oro y la relación entre el diagnóstico y las consecuencias para el paciente y la población, la mejor forma para evaluar una estrategia o prueba diagnóstica sería un ensayo clínico aleatorizado controlado de prueba-tratamiento, en el cual los investigadores asignan los pacientes a las estrategias diagnósticas experimentales o de control, y miden los desenlaces importantes para los pacientes (mortalidad, morbilidad, síntomas, calidad de vida y uso de los recursos).

La figura 7.1 muestra dos formas genéricas en las cuales uno puede evaluar una estrategia o prueba diagnóstica: a) los pacientes son aleatorizados a una nueva prueba o estrategia, o alternativamente a una estrategia o prueba antigua. Aquellos con una prueba positiva (casos detectados) son aleatorizados (o fueron aleatorizados previamente) a recibir la mejor alternativa de manejo disponible (Segundo paso de aleatorización para manejo no se muestra en esta figura). Los investigadores evalúan y comparan los desenlaces importantes en todos los pacientes en ambos grupos. b) los pacientes reciben ambas pruebas, la prueba nueva y una prueba referencia (ésta es, sin embargo, por lo general el comparador antiguo o una prueba o estrategia comparadora). Los investigadores pueden entonces calcular la precisión de la prueba comparada con la prueba de referencia (primer paso). Para hacer juicios acerca de la importancia para el paciente de esta información, los pacientes con una prueba positiva (o estrategia) en cualquiera de los grupos son (o han sido en cualquier estudio previo) sometidos a tratamiento o no tratamiento; los investigadores seguidamente evalúan y comparan los desenlaces importantes en todos los pacientes de ambos grupos (segundo paso).

Figura 7.1. Diseños de estudios genéricos que los desarrolladores de guías pueden usar para evaluar el impacto de las pruebas.

Cuando se encuentra disponibles estudios de intervención diagnóstica (ECAs o estudios observacionales) que comparan alternativas de estrategias diagnósticas con la evaluación de desenlaces directos importantes para el paciente, los paneles de las guías pueden usar la aproximación GRADE para otras intervenciones.

Si los estudios que miden el impacto de la prueba en los desenlaces importantes para el paciente o la población no se encuentran disponibles, los paneles de las guías deben concentrarse en otros estudios, tales como estudios de precisión de pruebas diagnósticas, y hacer inferencias acerca del probable impacto de utilizar pruebas alternativas en desenlaces importantes para los pacientes. En este último caso, la precisión diagnóstica se puede considerar como un desenlace subrogado de los beneficios y riesgos importantes para los pacientes.

Preguntas clave al momento de usar la precisión como un subrogado:

• ¿cuáles desenlaces pueden esperar aquellos etiquetados como casos y aquellos etiquetados de no tener la enfermedad, basados en el conocimiento acerca de la mejor estrategia de manejo disponible?
• ¿habrá una reducción en los falsos negativos (casos no identificados) o falsos positivos y el correspondiente incremento en los verdaderos positivos y los verdaderos negativos?
• ¿qué tan similares (o diferentes) son las personas a las cuales se aplica la prueba y se clasifica de forma precisa por las distintas estrategias de prueba a aquellos evaluados en los estudios?

4. Evidencia indirecta y el impacto en los desenlaces importantes para los pacientes

Una recomendación asociada a la pregunta diagnóstica se deriva de la evaluación del balance entre consecuencias deseables e indeseables de una estrategia o prueba diagnóstica. Se debería basar en una revisión sistemática que evalúe la pregunta clínica, así como de información acerca del manejo después de aplicada la prueba diagnóstica.

Inferir que los datos de precisión de una prueba o estrategia diagnóstica mejoran los desenlaces importantes para los pacientes, requieren de acceso a las terapias de manejo efectivas. De igual forma, aún cuando no existe un tratamiento efectivo disponible, utilizar una prueba precisa puede resultar beneficioso, si esta reduce los efectos adversos, costos o la ansiedad, excluyendo un diagnóstico ominoso, o si confirmando el diagnóstico se mejora el bienestar del paciente derivado de la información pronostica que imparte. Antes de llegar a tales inferencias, se requiere que se hagan juicios acerca de la confianza en la información de la precisión diagnóstica.

5. Juicio acerca de la calidad de la evidencia subyacente

Como se describió previamente, cuando existen estudios disponibles como los descritos en la figura 7.1, se debería usar la estrategia para evaluar la confianza en el estimativo del efecto (calidad de la evidencia) descrita previamente para otras intervenciones en artículos previos en esta serie. El resto del artículo actual, se concentra en el caso en el que tales datos directos de desenlaces importantes para el paciente no se encuentran disponibles, y el cuerpo de la evidencia se deriva de estudios de precisión de pruebas diagnósticas (PPD) (DTA por sus siglas en inglés Diagnostic Test Accuracy). Por tanto, en este manual, se proporcionará una guía para evaluar la confianza en los estimativos para aquellos que sintetizan la información de estudios de PPD, p.ej. autores de revisiones sistemáticas. Las tablas de resumen de hallazgos y los perfiles de evidencia GRADE proporcionan cuentas transparentes de esta información, un resumen de la información numérica y la calificación de la confianza en esos estimativos.

La tabla 7.2. presenta los factores que determinan y pueden disminuir la calidad de la evidencia

4. Diseño inicial del estudio

En un estudio típico de precisión de la prueba, una serie consecutiva de pacientes con sospecha de una condición particular se someten a la prueba índice (la prueba que se está evaluando) y después todos los pacientes reciben una prueba de referencia o el estándar de oro (el mejor método disponible para establecer la presencia de la condición blanco). Mientras que en la aproximación GRADE los estudios de precisión apropiados (ver a continuación) comienzan como evidencia de alta calidad acerca de la precisión diagnóstica, estos estudios son vulnerables a limitaciones y con frecuencia llevan a evidencia  de baja calidad para soportar recomendaciones de la guía, sobre todo debido a la evidencia indirecta que se asocia al hecho que la precisión diagnóstica es únicamente un subrogado de los desenlaces de los pacientes.

5. Riesgo de sesgo

Algunos instrumentos para la evaluación del riesgo de sesgo en estudios de PPD están disponibles. La Colaboración Cochrane sugiere una selección de los ítems de los instrumentos QUADAS [Whiting 2003; PMID 14606960] y QUADAS -2 [Whiting 2011; PMID 22007046]. Los autores de revisiones sistemáticas y paneles de las guías pueden usar los criterios de la lista QUADAS (tabla 7.3) para evaluar el riesgo de sesgo dentro y entre los estudios.

Las limitaciones serias en un cuerpo de la evidencia que indican riesgo de sesgo, si se encuentran, conducirá probablemente a bajar la calidad de la evidencia en uno o dos niveles.

Fuente [Reitsma 2009].

6. Evidencia indirecta

Juzgar si la evidencia es indirecta, representa un desafío adicional y probablemente mayor para los autores de revisiones sistemáticas de precisión de pruebas diagnósticas y para paneles de guías que formulan recomendaciones acerca de pruebas diagnósticas. En primer lugar, así como para intervenciones terapéuticas, la evidencia indirecta se debe evaluar en relación con la población, el escenario, la intervención (la prueba índice o la nueva prueba) y el comparador (otra prueba investigada o el estándar de referencia). Por ejemplo, un juicio de evidencia indirecta de la población puede resultar de usar diferentes escenarios de pruebas, así como los pacientes vistos en un departamento de emergencias pueden diferir de pacientes vistos en un consultorio de medicina general, los pacientes incluidos en los estudios de interés pueden diferir, o la condición blanco de la población no es la misma en los estudios comparados a la pregunta formulada.

Si la pregunta clínica es acerca de la elección entre dos pruebas, ninguna de las cuales es estándar de referencia, uno debe evaluar si las dos pruebas se compararon directamente la una con la otra y con el estándar de referencia en el mismo estudio, o en estudios separados en los cuales cada prueba se comparó con el estándar de referencia.

A diferencia de las preguntas de manejo, si solo hay disponible información de precisión diagnóstica, la evaluación de la evidencia indirecta requiere de juicios adicionales acerca de si la clasificación correcta o incorrecta de los sujetos de tener o no la condición blanco, se relaciona con los desenlaces importantes para los pacientes. Mientras que los autores de revisiones sistemáticas omitirán frecuentemente este paso, porque su interés puede relacionarse únicamente con la revisión de la precisión diagnóstica, los paneles de las guías deben siempre hacer estos juicios – bien sea implícitos, o mejor, de forma explícita y transparente.

7. Inconsistencia, imprecisión, sesgo de publicación y subir por dosis efecto, grandes estimativos de precisión y posibles factores de confusión residuales

Aunque estos criterios son aplicables al cuerpo de la evidencia de estudios de precisión de pruebas diagnósticas, los métodos para determinar si un criterio particular se cumple están menos establecidos, en comparación con la evidencia acerca de los efectos de intervenciones terapéuticas. Se requiere de más trabajo empírico y teórico a futuro para proveer una directriz de como evaluar dichos criterios.

8. Confianza global en los estimativos de los efectos

Los ejemplos a continuación muestran la evaluación de la confianza en los estimativos y la tabla SoF de todos los desenlaces críticos para la comparación de la angiografía por tomografía computarizada (TC) con una angiografía invasiva (estándar de referencia) en pacientes con sospecha de enfermedad arterial coronaria.

En el ejemplo 7.3., la figura muestra la sensibilidad y especificidad de TC coronaria multicorte comparada con angiograma coronario. La heterogeneidad también existió para razones de probabilidad y razones de probabilidad diagnóstica.

CAPÍTULO 8. Criterios para determinar si se utilizó la aproximación GRADE

Uno de los propósitos del grupo de trabajo GRADE es reducir la confusión innecesaria que surge de los múltiples sistemas para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. Para evitar agregar a esta confusión múltiples variaciones la aproximación GRADE, sugiere que los criterios a continuación se deben cumplir si se menciona que se utilizó la aproximación GRADE. También, incluso cuando los usuarios puedan creer que existen buenas razones para modificar la aproximación GRADE, desalentamos el uso de estrategias “modificadas” de GRADE que difieran sustancialmente de la aproximación descrita por el Grupo de trabajo GRADE. Sin embargo, se alienta y se reciben las críticas constructivas a la aproximación GRADE, sugerencias para su mejoramiento, y la participación en el Grupo de trabajo GRADE. Al igual que muchas estrategias científicas para mejoras de los sistemas de salud, la aproximación GRADE continuará evolucionando en respuesta a nueva investigación, y para satisfacer las necesidades de los autores de revisiones sistemáticas, desarrolladores de guías y otros usuarios.

Lista de chequeo: criterios sugeridos para afirmar que si se empleó la aproximación GRADE

• Definición de calidad de la evidencia: La calidad de la evidencia (confianza en los estimativos de los efectos) se debe definir de forma consistente con las definiciones (para las guías o revisiones sistemáticas) utilizadas por el Grupo de trabajo GRADE.
• Criterios para evaluar la calidad de la evidencia: Se deben proporcionar consideraciones explícitas para cada uno de los ocho criterios GRADE para evaluar la calidad de la evidencia (riesgo de sesgo, evidencia directa, consistencia y precisión de los resultados, sesgo de publicación, magnitud del efecto, gradiente dosis respuesta, influencia de los posibles factores de confusión residual) aunque se puede usar diferente terminología.
• Calidad de la evidencia para cada desenlace: la calidad de la evidencia (confianza en los estimativos de los efectos) se debe evaluar para cada desenlace importante y expresarse usando las cuatro categorías (p.ej. alta, moderada, baja, muy baja) o, si se justifica, tres categorías (p.ej. alta, moderada y baja [baja y muy baja se reduce a una categoría]) basada en la consideración de los factores previos (ver punto 2) con interpretación sugerida de cada categoría que sea consistente con la interpretación utilizada por el Grupo de trabajo GRADE.
• Resúmenes de la evidencia: tablas de evidencia o resúmenes de la evidencia narrativos detallados, que describen transparentemente los juicios acerca de los factores descritos previamente en el punto 2, se deben usar como base para los juicios acerca de la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación. Idealmente, los perfiles de evidencia completos sugeridos por el Grupo de trabajo GRADE se deben usar y éstos deben basarse en revisiones sistemáticas. Como mínimo, la evidencia que fue evaluada y los métodos que fueron empleados para identificar y evaluar la evidencia deben ser descritos de forma clara. En particular, las razones que fueron usadas para disminuir o aumentar la calidad de la evidencia, se deben describir transparentemente.
• Criterios para determinar la fuerza de la recomendación: consideraciones explícitas se deben dar para cada uno de los cuatro criterios GRADE para determinar la fuerza de la recomendación (el balance de consecuencias deseables e indeseables, calidad de la evidencia, valores y preferencias de aquellos afectados, y el uso de recursos) y se debe reportar un enfoque general (p.ej. si se consideraron los costos y cómo se consideraron, de quiénes se asumieron los valores y preferencias, etc.).
• Terminología de la fuerza de la recomendación: la fuerza de la recomendación a favor o en contra de una opción de manejo específica se debe expresar usando dos categorías (débil o fuerte) y la definición/interpretación de cada categoría debe ser consistente con aquella utilizada por el Grupo de trabajo GRADE. Una terminología diferente para expresar recomendaciones débiles y fuertes se puede usar (p.ej. frase alternativa para recomendaciones débiles es condicional), aunque la interpretación y las implicaciones se deben preservar.
• Reporte de los juicios: idealmente, las decisiones acerca de la fuerza de las recomendaciones se deben reportar de forma transparente.

REFERENCIAS

Bossuyt 2006. Bossuyt PM, Irwig L, Craig J, Glasziou P. Comparative accuracy: assessing new tests against existing diagnostic pathways. BMJ. 2006 May 6;332(7549):1089-92. Review. Erratum in: BMJ. 2006 Jun 10;332(7554):1368.

Cohen 1977. Jacob Cohen. The Concepts of Power Analysis. En: Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences (Revised Edition). Chapter 1. Academic Press. 1977, Pages 1–17.

Higgins 2011. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from http://handbook.cochrane.org.

Mustafa 2013. Mustafa RA, Santesso N, Brozek J, Akl EA, Walter SD, Norman G, Kulasegaram M, Christensen R, Guyatt GH, Falck-Ytter Y, Chang S, Murad MH, Vist GE, Lasserson T, Gartlehner G, Shukla V, Sun X, Whittington C, Post PN, Lang E, Thaler K, Kunnamo I, Alenius H, Meerpohl JJ, Alba AC, Nevis IF, Gentles S, Ethier MC,Carrasco-Labra A, Khatib R, Nesrallah G, Kroft J, Selk A, Brignardello-Petersen R, Schünemann HJ. The GRADE approach is reproducible in assessing the quality of evidence of quantitative evidence syntheses. J Clin Epidemiol. 2013 Jul;66(7):736-42; quiz 742.e1-5. doi: 10.1016/j.jclinepi.2013.02.004.

Petitti 2009. Petitti DB, Teutsch SM, Barton MB, Sawaya GF, Ockene JK, DeWitt T; U.S. Preventive Services Task Force.. Update on the methods of the U.S. Preventive Services Task Force: insufficient evidence. Ann Intern Med. 2009 Feb 3;150(3):199-205.

Reitsma 2009. Reitsma JB, Rutjes AW, Khan KS, Coomarasamy A, Bossuyt PM. A review of solutions for diagnostic accuracy studies with an imperfect or missing reference standard. J Clin Epidemiol. 2009 Aug;62(8):797-806. doi:10.1016/j.jclinepi.2009.02.005. Review. PubMed PMID: 19447581.

Santesso 2012. Santesso, N., Schünemann, H., Blumenthal, P., De Vuyst, H., Gage, J., Garcia, F., Jeronimo, J., Lu, R., Luciani, S., Quek, S. C., Awad, T., Broutet, N. and World Health Organization Steering Committee for the Recommendations on the Use of Cryotherapy for Cervical Cancer Prevention (2012), World Health Organization Guidelines: Use of cryotherapy for cervical intraepithelial neoplasia. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 118: 97–102. doi:10.1016/j.ijgo.2012.01.029

Schünemann 2013. Schünemann HJ, Wiercioch W, Etxeandia I, Falavigna M, Santesso N, Mustafa R, Ventresca M, Brignardello-Petersen R, Laisaar KT, Kowalski S, Baldeh T, Zhang Y, Raid U, Neumann I, Norris SL, Thornton J, Harbour R, Treweek S, Guyatt G, Alonso-Coello P, Reinap M, Brozek J, Oxman A, Akl EA. Guidelines 2.0: systematic development of a comprehensive checklist for a successful guideline enterprise. CMAJ. 2014 Feb 18;186(3):E123-42. doi: 10.1503/cmaj.131237. PubMed PMID: 24344144; PubMed Central PMCID: PMC3928232.

Schünemann 2006. Schünemann HJ, Jaeschke R, Cook DJ, Bria WF, El-Solh AA, Ernst A, Fahy BF, Gould MK, Horan KL, Krishnan JA, Manthous CA, Maurer JR, McNicholas WT, Oxman AD, Rubenfeld G, Turino GM, Guyatt G; ATS Documents Development and Implementation Committee. An official ATS statement: grading the quality of evidence and strength of recommendations in ATS guidelines and recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Sep 1;174(5):605-14.

Glosario de términos y conceptos (orden alfabético)

Este glosario se basa parcialmente y con permiso, en el glosario de la Colaboración Cochrane y las Guías de Usuarios para la Literatura Médica.

Análisis de intención de tratar (IT): una estrategia para analizar los datos de ensayos controlados aleatorizados. Todos los participantes se incluyen en el brazo al cual fueron asignados, así hayan o no recibido (o completado) la intervención administrada a dicho brazo. El análisis de intención de tratar previene el sesgo causado por la pérdida de participantes, que puede alterar el equilibrio de base establecido por la aleatorización, y que puede reflejar la no adherencia al protocolo. El término por lo general se utiliza de forma errónea en publicaciones de ensayos cuando algunos participantes se excluyen.

Calidad de la evidencia: el grado en el cual uno puede estar confiado que el efecto estimado es correcto.

Cargas: las cargas son las peticiones o solicitudes que no agradan a los pacientes o cuidadores (p.ej. familia), tales como tener que tomar los medicamentos o las incomodidades de tener que ir al consultorio de los doctores.

Cociente de riesgo/razón de riesgos (CR): una medida de efecto producida por un análisis de supervivencia y representando el incremento del riesgo con el cual un grupo es probable que experimente el desenlace de interés. Por ejemplo, si el cociente de riesgo de muerte por un tratamiento es 0,5, entonces se puede decir que los pacientes tratados es probable que mueran a la mitad de la tasa de los pacientes no tratados.

Comparación: una intervención frente a la cual una nueva intervención se compara, grupo control.

Consumidor (consumidor de atención de salud): alguien que utiliza, está afectado por, o quien tiene derechos a utilizar servicios de salud.

Contexto: las condiciones y circunstancias que son relevantes a la aplicación de una intervención, por ejemplo, el escenario (en el hospital, en la casa, en el aire); el tiempo (día laboral, festivo, tiempo nocturno); tipo de práctica/nivel de atención (primaria, secundaria, terciaria; práctica privada, práctica por seguro, caridad); si de rutina o emergencia. También llamada situación clínica.

Control: en un ensayo controlado, un control es un participante en el brazo que actúa como comparador para una o más intervenciones experimentales. Los controles pueden recibir placebo, ningún tratamiento, tratamiento estándar o una intervención activa, tal como un medicamento estándar. En un estudio observacional un control es la persona en el grupo sin la enfermedad o el desenlace de interés.

Datos categóricos: datos que son clasificados en dos o más categorías que no se superponen. Género y tipo de medicamentos (aspirina, acetaminofén, etc.) son ejemplos de variables categóricas.

Datos continuos: datos con un número potencial infinito de posibles valores dentro de un rango establecido. Altura, peso, presión sanguínea son ejemplos de variables continuas.

Desenlace: un componente del estado clínico o funcional de un participante después de que se ha aplicado una intervención, que se utiliza para evaluar la efectividad de una intervención.

Desenlaces subrogados/alternativos: desenlace medido que no tiene importancia directa, pero que se cree reflejan un desenlace que es importante; por ejemplo, la presión arterial no es directamente importante para los pacientes, pero se utiliza como un desenlace en los ensayos clínicos porque es un factor de riesgo para los eventos cerebrovasculares y los ataques cardíacos. Los desenlaces subrogados son por lo general marcadores fisiológicos o bioquímicos que pueden medirse relativamente rápido y fácilmente, y que se toman porque predicen desenlaces clínicos importantes. Se utilizan por lo general cuando la observación de los desenlaces clínicos requiere un seguimiento extenso. También llamados: desenlaces intermediarios o finales subrogados.

Diferencia de medias (DM): la “diferencia en medias” es un estadístico estándar que mide la diferencia absoluta entre el valor del promedio en los dos grupos en un ensayo clínico. Estima la cantidad en la que el tratamiento modifica el desenlace en promedio. Se puede utilizar como un estadístico de resumen en metanálisis cuando la medida de los desenlaces en todos los estudios se hace en la misma escala. Previamente se conocía como diferencia de medias ponderada (DMP).

Diferencia estandarizada de medias (DEM): la diferencia entre dos medias estimadas dividida por una desviación estándar estimada. Se utiliza para combinar los resultados de estudios que utilizan diferentes formas de medir la misma variable continua, p.ej. Dolor. Expresando los efectos como un valor estandarizado, los resultados se pueden combinar puesto que no tienen unidades. La diferencia estandarizada de medias es referida en ocasiones como d índice.

Diferencia mínimamente importante (DMI): la menor diferencia en puntuación en el desenlace de interés que los pacientes informaron o los apoderados de los pacientes percibieron como importantes, bien sea beneficioso o perjudicial, y que llevaría a un paciente o clínico a considerar un cambio en el manejo.

Efectividad: el grado en el cual una intervención produce un resultado beneficioso en condiciones ideales. Los ensayos clínicos que evalúan la efectividad también se llaman en ocasiones ensayos pragmáticos o de manejo.

Efecto deseable: un efecto deseable de adherencia a una recomendación puede incluir desenlaces beneficiosos en salud, menos carga y ahorro.

Efectos indeseables: un efecto indeseable de adherencia a una recomendación puede incluir daños/riesgos, mayor carga y costos.

Eficacia: el grado en el cual una intervención produce un resultado beneficioso en condiciones ideales. Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia se llaman en ocasiones ensayos explicativos.

Ensayo controlado aleatorizado (ECA): un estudio experimental en el cual dos o más intervenciones se comparan siendo asignadas de forma aleatoria a los participantes. En la mayoría de ensayos una intervención se asigna a cada individuo, pero en algunos casos la asignación es para grupos definidos de individuos (por ejemplo, en un hogar) o intervenciones son asignadas entre individuos (por ejemplo, en diferentes órdenes o a diferentes partes del cuerpo).

Estimativo del efecto: la relación observada entre una intervención y un desenlace, expresado como, por ejemplo, número necesario a tratar, razón de probabilidad, diferencia del riesgo, razón de riesgo, reducción relativa del riesgo, diferencia de medias estandarizada o diferencia de medias ponderada.

Estimativo puntual: los resultados (p.ej. media, diferencia de medias ponderada, razón de probabilidades, razón de riesgo o diferencia de riesgo) obtenidos en una muestra (un estudio o metanálisis) que se utiliza como el mejor estimado de lo que es verdadero para la población relevante de la cual se toma la muestra.

Estudio de casos y controles: un estudio observacional que compara personas con una enfermedad específica o desenlace de interés (casos) con personas de la misma población sin esa enfermedad o desenlace (controles), y que busca encontrar asociaciones entre el desenlace y la exposición previa a factores de riesgo particulares. Este diseño es particularmente útil cuando los desenlaces son raros y la exposición pasada se puede medir de forma confiable. Los estudios de casos y controles son usualmente retrospectivos, pero no en todos los casos.

Estudio de cohorte: un estudio observacional en el cual un grupo definido de personas (la cohorte) se sigue por un periodo de tiempo. Los desenlaces de las personas en los subconjuntos de esta cohorte se comparan, para examinar quienes estuvieron y no estuvieron expuestos (o expuestos en diferentes niveles) a una intervención particular o a otros factores de interés. Un estudio de cohorte prospectivo reúne los participantes y los sigue en el futuro. Un estudio de cohorte retrospectivo (o histórico) identifica los sujetos de registros pasados y los sigue desde el tiempo del registro hasta el presente.

Estudio observacional: un estudio en el cual los investigadores no pretenden intervenir, sino simplemente observar el curso de eventos. Cambios o diferencias en una característica (p.ej. si las personas recibieron o no la intervención de interés) se estudian en relación a cambios o diferencias en otra característica(s) (p.ej. si murieron o no), sin acción del investigador. Existe un mayor riesgo de sesgo de selección que en estudios experimentales.

Factor de confusión: un factor que está asociado tanto con una intervención (o exposición) y el desenlace de interés.  Por ejemplo, si las personas de un grupo experimental de un ensayo controlado son más jóvenes que las del grupo control, será difícil decidir si un riesgo menor de muerte en un grupo se debe a la intervención o a la diferencia de edades. La edad se dice entonces que es un factor de confusión, o una variable de confusión. La aleatorización se utiliza para minimizar desequilibrios en variables de confusión entre los grupos experimentales y control. Los factores de confusión son una preocupación importante en los estudios no aleatorizados.

Fuerza de la recomendación: el grado de confianza que los efectos deseables de adherencia a una recomendación sobrepasan los efectos indeseables.

Gradiente dosis respuesta: la relación entre la cantidad del tratamiento administrado y su efecto en el desenlace.

Guía de práctica clínica (GPC): una declaración sistemáticamente desarrollada para asistir en las decisiones del médico y pacientes acerca de la atención apropiada en salud para circunstancias clínicas específicas.

Intervalo de confianza (IC): una medida de la incertidumbre alrededor del principal hallazgo de un análisis estadístico. Estimativos de cantidades desconocidas, tales como RR que compara una intervención experimental con un control, se presentan usualmente como un estimativo puntual y un intervalo de confianza del 95%. Esto significa que si alguien fuese a repetir el estudio en otras muestras para la misma población, el 95% de los intervalos de confianza calculados de esos estudios incluirían el verdadero valor subyacente. Resulta más fácil conceptualmente pensar el IC como el rango en el cual la verdad se encuentra posiblemente. Intervalos más amplios indican menos precisión; intervalos menos amplios mayor precisión. Alternativas al 95%, tales como intervalos de confianza de 90% y 99%, se utilizan en ocasiones.

Intervención: el proceso de intervenir personas, grupos, entidades u objetos en un estudio experimental. En ensayos controlados, la palabra se utiliza en ocasiones para describir los regímenes en todos los grupos de comparación, incluyendo los brazos de placebo y de no tratamiento.

Metanálisis: la combinación estadística de resultados de dos o más estudios separados.

Número necesario a tratar (NNT): un estimado de cuantas personas necesitan recibir el tratamiento antes de que una persona experimente un desenlace beneficioso. Por ejemplo, si se necesita dar un medicamento para la prevención de evento cerebrovascular a 20 personas antes de prevenir un evento, entones el número necesario a tratar para beneficiarse de ese medicamento de prevención del evento cerebrovascular es 20. Se estima como el recíproco de la diferencia de riesgo.

Número necesario para dañar (NND): un número necesario a tratar para beneficiar asociado a un efecto dañino/nocivo. Es un estimado de cuantas personas necesitan recibir el tratamiento antes de que una o más personas experimenten un desenlace dañino/nocivo o una persona menos experimente un desenlace beneficioso.

Población: el grupo de personas en estudio, usualmente tomando muestras de dicha población. Las poblaciones se pueden definir por cualquier característica p.ej. Geografía, grupo etario, ciertas enfermedades.

Precisión: una medida de la probabilidad de errores aleatorios en los resultados de un estudio, metanálisis o medida. A menor error aleatorio mayor la precisión. Intervalos de confianza alrededor del estimativo del efecto de cada estudio, son una forma de expresar la precisión, un intervalo de confianza más angosto significa más precisión.

Razón de probabilidades (OR): la razón de probabilidades de un evento en un grupo a la probabilidad de un evento en otro grupo. En estudios de efecto de tratamiento, las probabilidades en el grupo de tratamiento se dividen usualmente en las probabilidades en el grupo control. Una razón de probabilidades de uno indica que no hay diferencias entre los grupos en comparación. Para desenlaces poco deseados un OR menor de uno indica que la intervención fue efectiva en reducir el riesgo de ese desenlace. Cuando el riesgo es pequeño, el valor de la razón de probabilidades es similar a la razón del riego. Cuando los eventos en el grupo control no son frecuentes, OR y CR se pueden asumir iguales al RR para la aplicación de este criterio.

Reducción absoluta del riesgo (RAR): sinónimo de diferencia del riesgo (DR). La diferencia en el riesgo entre dos grupos. Por ejemplo, si un grupo tiene un riesgo del 15% de contraer una enfermedad particular, y el otro tiene un riesgo de 10% de contraer la enfermedad, la diferencia del riesgo es 5 puntos porcentuales.

Reducción relativa del riesgo (RRR): la reducción proporcional en el riesgo en un grupo de tratamiento comparado con otro. Es uno menos la razón de riesgo. Si la razón de riesgo es 0,25, entonces la reducción relativa del riesgo es 1-0,25=0,75 o 75%.

Reporte de caso: un estudio reportando observaciones de un único individuo. También llamado: anécdota, historia de caso, o estudio de caso.

Review Manager (RevMan): es el software utilizado para preparar y mantener las revisiones sistemáticas de Cochrane. Revman permite escribir y manejar los protocolos de las revisiones sistemáticas, así como completar las revisiones, incluir texto, tablas y datos del estudio. Puede elaborar metanálisis de los datos ingresados y presentar los resultados gráficamente.

Revisión sistemática: una revisión de una pregunta claramente formulada que utiliza métodos sistemáticos y explícitos para identificar, seleccionar y evaluar críticamente investigación relevante, y para recolectar y analizar datos de estudios que se incluyen en la revisión. Métodos estadísticos (metanálisis) se pueden o no emplear para analizar y resumir los resultados de los estudios incluidos.

Riesgo basal: sinónimo del riesgo del grupo control.

Riesgo del grupo control: riesgo observado del evento en el grupo control. Sinónimo de riesgo basal. El riesgo del grupo control para un desenlace se calcula dividiendo el número de personas con un desenlace en el grupo control en el número total de participantes del grupo control.

Riesgo relativo (RR): sinónimo de razón de riesgo. La razón de riesgos en dos grupos. En estudios de intervención, es la razón del riesgo en el grupo de intervención al riesgo en el grupo control. Una razón de riesgo de uno indica no diferencia entre los grupos comparados. Para desenlaces indeseables, una razón de riesgo que es menor de uno indica que la intervención fue efectiva en reducir el riesgo de ese desenlace.

Riesgo: la proporción de participantes que experimentan el evento de interés. Por tanto, si de 100 participantes, el evento (p.ej. evento cerebrovascular) se observa en 32, el riesgo es 0,32. El riesgo del grupo control es el riesgo en el grupo control. El riesgo algunas veces es referido como la tasa de eventos.

Seguimiento: la observación en un período de tiempo del estudio/ensayo de los pacientes para medir los desenlaces que se encuentran en investigación.

Series de casos: un estudio reportando observaciones en una serie de individuos, usualmente todos recibiendo las mismas intervenciones, sin grupo control.

Sesgo: un error sistemático o desviación en los resultados o inferencias de la verdad. En los estudios de los efectos de la atención en salud, los principales tipos de sesgo se originan de diferencias sistemáticas en los grupos que se comparan (sesgo de selección), la atención provista, exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de desempeño), retiros/pérdidas o exclusiones de personas incluidas en un estudio (sesgo de deserción) o cómo se están evaluando los desenlaces (sesgo de detección). Las revisiones sistemáticas de estudios se pueden ver afectadas también particularmente por el sesgo de reporte, donde un subconjunto sesgado de todos los datos relevantes se encuentra disponible.

Significancia estadística: un resultado que es poco probable que suceda por el azar. El umbral usual para estos juicios es que los resultados, o los resultados más extremos, ocurrirían por el azar con una probabilidad menor de 0,05 si la hipótesis nula fuese cierta. Las pruebas estadísticas producen un valor p utilizado para evaluar esto.

Tamaño del efecto (TE): un término genérico para el estimado del efecto de tratamiento para un estudio. Algunas veces el término es utilizado para referirse a diferencia de medias estandarizada. Para facilitar la comprensión se sugiere interpretar el tamaño del efecto de acuerdo a lo ofrecido por Cohen (Cohen 1977). De acuerdo a esta interpretación, un tamaño de efecto o diferencia de media estandarizada de alrededor de:

• 0,2 es considerada un pequeño efecto
• 0,5 es considerada un moderado efecto
• 0,8 o más es considerada un gran efecto

Tamaño óptimo de información (TOI): número de pacientes generados por el cálculo del tamaño de muestra convencional para un único ensayo.

Validez externa: el grado en el cual los resultados proporcionan una base correcta para generalizar a otras circunstancias. Por ejemplo, un metanálisis de ensayos de pacientes mayores no se puede generalizar a niños. También se puede llamar generalización o aplicabilidad.

Validez interna: el grado en el cual el diseño y la conducción de un estudio son propensos de haber prevenido el sesgo. Variación en la calidad metodológica puede explicar variación en los resultados de los estudios. Ensayos diseñados con más rigor (mejor calidad) es más probable que produzcan resultados más cercanos a la verdad.

Valoración/Apreciación crítica: el proceso de evaluación e interpretación de la evidencia considerando de forma sistemática su validez, resultados y relevancia.

Recursos adicionales

Recursos para autores de revisiones sistemáticas

El manual Cochrane (The Cochrane Handbook) incluye dos capítulos principales que proporcionan información de cómo crear tablas de resúmenes de hallazgos usando la información de las revisiones sistemáticas Cochrane y GRADEing la evidencia.

Parte 2 Capítulo 11: presentando los resultados y tablas “resúmenes de hallazgos”

Parte 2 Capítulo 12: interpretando los resultados y sacando conclusiones

Recursos generales de medicina basada en la evidencia

La biblioteca Cochrane

La biblioteca Cochrane (The Cochrane Library ) contiene evidencia independiente de alta calidad, para informar las decisiones de atención en salud. Incluye evidencia confiable de revisiones sistemáticas Cochrane y otras revisiones, ensayos clínicos entre otros. Las revisiones Cochrane proveen los resultados combinados de los mejores estudios médicos del mundo, y son reconocidos como el estándar de oro en la atención en salud basada en evidencia.

El manual Cochrane

El manual Cochrane (The Cochrane Handbook ) para revisiones sistemáticas de intervenciones (el manual) provee directrices para los autores al momento de preparar revisiones de intervenciones Cochrane (incluyendo Resumen de las revisiones Cochrane). El manual se actualiza regularmente para reflejar los avances en la metodología de las revisiones sistemáticas y en respuesta a la retroalimentación de los usuarios.

Guía de usuarios de literatura médica (Users´Guides to the Medical Literature)

Un set completo de usuario para encontrar, evaluar y utilizar literatura médica que fue publicado originalmente como series en la revista de la Asociación Médica Americana (JAMA).

Guías de usuario de literatura médica: un manual de práctica clínica basada en la evidencia (interactivo disponible en inglés) (Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice (Interactive)), presenta los conceptos sofisticados de medicina basada en evidencia (MBE) en formas únicas que se pueden utilizar para determinar diagnósticos, decidir terapias óptimas y predecir pronóstico. También ofrece una expansión a fondo de la metodología, estadística y cuestiones de costo que emergen en la investigación médica.

Recursos específicos de guías

Mejora del uso de la evidencia de la investigación en el desarrollo de guías (SERIES)

Una serie de 16 trabajos publicados en Health Research Policy and Systems (disponible en inglés) en 2006, Volumen 4, secciones 12 a 28 acerca del desarrollo de guías. Los temas son Guías para guías, escenarios prioritarios, composición de Grupos y procesos de consultoría, Manejo de conflictos de interés, Procesos de grupo, Decidiendo cuáles desenlaces son importantes, Decidiendo qué evidencia incluir, Síntesis y presentación de la evidencia, Calificando la evidencia y las recomendaciones, Integrando los valores del consumidor, Incorporando consideraciones de costo-efectividad, asequibilidad e implicaciones de recursos, Incorporando consideraciones de equidad, Adaptación, aplicabilidad y transferibilidad, Reportando guías, Diseminando e implementando guías, y Evaluación.

El instrumento AGREE

El propósito del instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation (AGREE) Instrument) es proveer un marco para evaluar la calidad de las guías de práctica clínica

Comité asesor de guías

Comité asesor de guías: (GuidelinesAdvisoryCommittee) (CAG) es una asociación independiente de la Asociación Médica de Ontario y el Ministerio de Salud y Cuidado a Largo Plazo de Ontario (MOHLTC por sus siglas en inglés). La misión es promover una mejor salud para las personas de Ontario alentando a los médicos y otros involucrados en la atención de pacientes, a utilizar guías de práctica clínica basadas en evidencia y prácticas clínicas basadas en la mejor evidencia disponible. Nosotros identificamos, evaluamos, avalamos y resumimos las guías para el uso en Ontario.

National Guideline Clearinghouse 

La National Guideline Clearinghouse (NGC por sus siglas en inglés), es una base de datos comprensiva de guías de práctica clínica basadas en la evidencia y documentos relacionados. NGC es una iniciativa de la Agencia para la investigación en salud y calidad (AHRQ por sus siglas en inglés), del departamento de Salud y servicios humanos de los Estados Unidos.

Biblioteca nacional de guías

Biblioteca nacional de guías: National Library of Guidelines es una colección de guías para el Servicio Nacional de Salud (NHS). Se basa en guías producidas por NICE y otras agencias nacionales. La aproximación principal de la biblioteca son las guías producidas en el Reino Unido, pero de no haber guía producida en el Reino Unido disponible, guías de otros países son incluidas en la colección.

Acerca del Grupo de trabajo GRADE

Grupo de trabajo GRADE: (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (short GRADE) Working Group). El Grupo de trabajo GRADE comenzó en el año 2000 como una colaboración informal de más de 60 metodólogos, clínicos, revisores sistemáticos y desarrolladores de guías representando varias organizaciones con el propósito de abordar las dificultades de los sistemas de calificación de la atención de salud actuales. El propósito fue desarrollar un enfoque común, sensible para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación. Basados en la experiencia común, la revisión crítica de otros sistemas, trabajando por medio de ejemplos y aplicando el sistema en guías, el grupo de trabajo ha desarrollado la aproximación GRADE como un método común, transparente y aplicable para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones.

El grupo interactúa a través de reuniones bianuales produciendo directrices metodológicas, desarrollando resúmenes de la evidencia y guías de aplicación. Los miembros colaboran en proyectos de investigación como el proyecto DECIDE (www.decide-collaboration.eu) junto con otros miembros y científicos u organizaciones (p.ej. www.rarebestpractices.eu). La membrecía es abierta y gratuita. Para más información acerca del Grupo de Trabajo y la lista de las organizaciones que han avalado y adoptado la aproximación GRADE, visite www.gradeworkinggroup.org.

Actualmente existen centros académicos y de investigación que se han dedicado a apoyar la iniciativa GRADE y varios países han creado Redes Nacionales que unen los Centros GRADE. Un centro o red de GRADE sirve como el centro principal dentro de la región para las preguntas relacionadas con la aproximación GRADE y para oportunidades de apoyo y colaboración. La misión de los centros / redes de GRADE es ayudar al grupo de trabajo GRADE en la capacitación, promoción, difusión e implementación de GRADE. Los centros y redes de GRADE desarrollan acciones efectivas para difundir el uso de la aproximación GRADE en las directrices de salud y revisiones sistemáticas a través de la promoción, capacitación y apoyo de los desarrolladores de las directrices y los autores de la revisión; para proporcionar apoyo metodológico a organizaciones nacionales, regionales o profesionales y programas de desarrollo de guías de práctica clínica; y realizar talleres y cursos de posgrado en la aplicación GRADE, por ejemplo, para estudiantes de ciencias de la salud, aprendices y miembros de la facultad.

A continuación, se listan los centros y redes formalmente inscritos al cierre de la edición de éste manual:

GRADE centers

• McMaster University, Hamilton, Canadá. McMaster GRADE Center
• Lanzhou University GRADE Center
• Barcelona GRADE Center
• Freiburg University GRADE Center
• American University of Beirut GRADE Center
• Lazio Region-ASL Rome GRADE Center
• Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Colombia -Javeriana GRADE Center
• JBI Adelaide GRADE Center

GRADE networks

• U.S. GRADE Network
• Dutch GRADE Network
• UK GRADE Network

Adicionalmente, el Grupo de trabajo GRADE ha conformado diferentes grupos a su interior, caracterizados por compartir un interés temático común o un proyecto. Actualmente los grupos de trabajo registrados son:

Si desea más información sobre las actividades, publicaciones y proyectos del grupo de trabajo GRADE puede visitar la web del grupo GRADE http://gradeworkinggroup.org

Usted puede ser parte del GRADE wg si es de su interes, visite la sección “GET INVOLVE”.

Para apoyo, asesoría y solución de dudas en la aplicación de éste manual version en español, y la aproximación GRADE en general, puede dirigirse al Javeriana GRADE center- Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadisca de la PUJ http://medicina.javeriana.edu.co/departamentos-institutos/epidemiologia-clinica-bioestadistica